目前肺癌的靶向藥已經主推第三代靶向藥，奧希替尼是第三代靶向藥的代表，已經被廣泛用於一線或二線治療。盡管治療效果不錯，但是靶向藥的關鍵問題仍然是耐藥，在AURA和FLAURA臨床研究中，已經發現7%到22%的肺癌患者存在797位點突變（統稱為C797X突變），這裏比較代表性的是C797S突變，迄今還沒有針對EGFR基因C797X的標準療法。而且根據C797X與T790M的關系，還存在著順式構型、反式構型的類別，目前對於這些突變的治療多數來自一些文獻案例報道，最近有一篇新的研究綜合了一些研究數據，癌度給大家做一下分析和解讀。
參考文獻刊例圖
一、EGFR基因C797X的突變，耐藥後的出路
研究者從9個中心篩選患者，主要是透過基因檢測分析找到奧希替尼治療耐藥後的患者，確定這些患者存在EGFR基因的C797X突變。一共有365名EGFR基因C797X突變的患者，根據C797X與T790M突變的關系分為了四種亞型。分別是順式構型（占比75.3%）、反式構型（占比6.4%）、順式和反式構型同時存在（占比10.4%）和僅有C797X（占比7.9%）。從這個數據看情況不是很好，因為順式構型出現的概率實在是太高了。
從臨床的治療效果來看，順式和反式構型同時存在的情況下，患者在先前治療和後續治療以及總生存方面都比較差，最初的治療中位無進展生存期僅有7.7個月，後續治療中位無進展生存期僅有1個月，這也很好理解，因為如果患者出現了兩種構型同時存在，這意味著沒什麽藥物和措施了。
在C797X和T790M的順式構型中，患者使用靶向藥布格替尼（AP26113）聯合西妥昔單抗會有比較好的生存期，中位無進展生存期達到了11個月，這個數據應該說是比較不錯的。當然我們也知道對於反式構型的患者可以使用第一代和第三代靶向藥聯合治療，但是需要註意治療過程中癌細胞會前進演化，也就是出現亞型轉化，比如從反式構型轉化為順式構型。這也提醒大家要註意，後續如果不能從現有治療措施獲益，就需要及時進行基因檢測，以明確患者的基因突變資訊，及時進行靶向藥的調整。癌度目前的基因檢測有眾多團購福利計劃，歡迎大家聯系咨詢。
典型患者治療期間的基因突變、治療時間.
如上圖所示，患者在治療期間基因突變資訊會不斷出現變化，為此就需要根據患者體內實際腫瘤基因突變的情況，不斷調整治療方案，以最大化獲得治療益處。
二、討論和啟示
這個文獻報道我們也是第一次能了解到順式構型的患者，透過布格替尼聯合西妥昔單抗可以實作中位無進展生存期11個月的好效果，盡管沒有大樣本的臨床試驗，但是這些數據也值得進行考慮了。需要提醒大家註意的是西妥昔單抗即將過專利保護期，國產仿制藥將會出現，這將會降低這個藥物的價格，但是相關的臨床試驗就不一定有藥企願意開展。所以如果想等比較全面的大樣本臨床試驗數據，這會是比較漫長，或者根本就等不到。
腫瘤治療期間的基因突變前進演化
C797X和T790M的構型經常容易出現轉變，這可能是反映了腫瘤細胞在相應的治療壓力下，它們采取了不同的適應力策略。但是千萬註意別前進演化出兩種構型同時存在的情況，如果出現了這種情況癌細胞就比較復雜，往往對多種治療措施都耐藥，此時患者的體質往往不適合化療、免疫治療，生存期預計不會是很好。所以如果您想避免這種情況，那就盡量在患者體質比較好的時候用上化療、PD-1等治療，去沖一下比較亂七八糟的基因突變，如果這些亂七八糟的基因突變都成了氣候了，相信那個時候也不具有化療的治療時機了。這一點尤其請大家註意。
對於全身多處耐藥的患者，可以考慮血液基因檢測以全面評估腫瘤的基因突變狀態，基因檢測可以聯系癌度咨詢吉愛3000的公益福利計劃。大家可加入基因檢測咨詢和報告解讀群來學習和交流，我們為大家免費做報告解讀。
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參考文獻：
Lu C, et al., Allelic context of EGFR C797X mutant lung cancer defines four subtypes with heterogeneous genomic landscape and distinct clinical outcomes, Journal of Thoracic Oncology (2023)
