高壓氧治療盆腔放療後慢性腸功能障礙患者 (HOT2)：一項隨機、雙盲、假對照 3 期試驗
背景： 幾十年來，高壓氧一直被用來治療盆腔放療後出現慢性腸道症候群的患者，但支持使用這種療法的證據幾乎完全基於非隨機研究。我們的目的是為盆腔惡性腫瘤放療後慢性腸功能障礙患者高壓氧的臨床益處提供結論性結果。
方法： HOT2 是一項雙盲、假對照、3 期隨機研究，受試者為放療後 12 個月或更長時間有慢性胃腸道癥狀的患者（≥18 歲），盡管接受了至少 3 個月的最佳藥物治療，但癥狀仍持續存在，且沒有證據表明癌癥復發。參與者按參與的高壓氧中心進行分層，並根據電腦生成的列表（塊大小為 9 或 12）隨機分配（2:1）以接受高壓氧治療或假治療。積極治療組的參與者在 2·4 個大氣壓 (ATA) 的絕對壓力 (ATA) 下呼吸 100% 的氧氣，而對照組的參與者在 1·3 ATA 的壓力下呼吸 21% 的氧氣；兩個治療組每天接受一次 90 分鐘的氣壓暴露，每周 5 天，總共 8 周（總共 40 次暴露）。參與的高壓醫療設施的工作人員知道分配的治療，但患者、臨床醫生、執業護士和其他與患者護理相關的醫療保健專業人員對治療分配不知情。主要終點是治療開始 12 個月後改良炎癥性腸病問卷 (IBDQ) 評分的腸道部份和 IBDQ 直腸出血評分相對於基線的變化。主要結局在修改後的意向治療人群中進行分析，排除未在預定時間範圍內提供 IBDQ 評分的患者。所有患者均已完成12個月的隨訪，最終分析完成。該試驗已在 ISRCTN 註冊中心註冊，註冊號為 ISRCTN86894066。
結果： 2009年8月14日至2012年10月23日期間，84名參與者被隨機分配：55名接受高壓氧治療，29名接受假手術對照組。75 名（89%）參與者接受了 40 次壓力暴露，所有參與者在基線時返回了 IBDQ，75 名（89%）參與者在治療後 2 周返回了 IBDQ，79 名（94%）參與者在治療後 12 個月返回了 IBDQ。開始治療。如果患者在基線或 12 個月時缺少腸道功能或直腸出血的 IBDQ 評分，則被排除在共同主要終點分析之外。在對積極治療組的 46 名參與者和對照組的 23 名參與者進行的分析中，我們發現 IBDQ 腸道成分評分的變化（從基線到 12 個月的中位數變化為 4（IQR -3 至 11））沒有顯著差異。治療組 vs 假手術組 4 例（-6 至 9）；Mann-Whitney U 評分 0·67，p=0·50）。在對基線時有直腸出血的積極治療組 29 名參與者和假手術組 11 名參與者的分析中，我們還發現 IBDQ 直腸出血評分的變化沒有顯著差異（從基線到 12 個月的中位變化為 3 [1]治療組中的 1 [1 至 3] vs 假手術組中的 1 [1 至 2]；U 評分 1·69，p=0·092）。兩組常見的不良事件都是眼睛屈光變化（對照組 28 名患者中的 3 名 [11%] 對比治療組 53 名患者中的 16 名 [30%]）、疲勞加劇（3 名 [11%] 對比 2 名 [4] %]）和耳痛（6 [21%] vs 15 [28%]）。8 名患者報告了 8 起嚴重不良事件：對照組的 2 名患者報告了 2 起（需要手術的扁桃體炎 [3 級]；復發性外陰癌 [4 級]），而對照組的 6 名患者報告了 6 起嚴重不良事件。治療組（需要手術的惡性脊髓壓迫[3級]；需要手術的惡性主動脈旁淋巴結受累[3級]；嘔吐和脫水復發[3級]；與彎曲桿菌感染相關的腹瀉和發燒[3級]；復發腹痛、腹脹、腹瀉和尿路感染 [3 級]；動脈瘤 [4 級]），但這些均不被視為與治療相關。
解釋： 我們沒有發現任何證據表明患有輻射引起的慢性胃腸道癥狀的患者，包括直腸出血的患者，可以從高壓氧治療中受益。這些發現與用於證明當前做法合理性的證據形成鮮明對比，迫切需要更多的一級證據。
介紹
據估計，全世界每年有超過 100 萬患者需要盆腔癌的根治性放射治療，其中多達三分之一的患者隨後出現慢性中度或重度胃腸道癥狀。 幾十年來，高壓氧一直被用來治療有癥狀的患者，但支持使用這種療法的證據幾乎完全基於非隨機研究。2012 年 Cochrane 幹預綜述的作者確定了一項精心設計的對照隨機試驗 (HORTIS 4) ，該試驗顯示高壓氧治療對結腸癌、子宮內膜癌、子宮體癌放療後出現胃腸道癥狀的患者具有臨床益處。子宮頸、前列腺或直腸。我們進行了一項雙盲、隨機對照試驗 (HOT2)，以測試高壓氧治療對盆腔放射疾病癥狀的最佳藥物治療失敗後出現盆腔放療慢性不良反應的患者的長期益處。
討論
盡管一些臨床證據和合理的病理生理學機制證明高壓氧治療的治療效果是合理的， 但 HOT2 試驗結果沒有發現高壓氧治療對治療性放療後患有多種慢性胃腸道功能障礙（包括直腸出血）的個體具有臨床相關的益處用於盆腔惡性腫瘤。 鑒於其成功套用於表征盆腔放療後胃腸道功能障礙患者，采用改良的 IBDQ 來評估 HOT2 的主要結局。使用其他儀器（包括 LENT SOMA、CTCAE 和 EORTC）測量直腸出血的探索性分析均未表明高壓氧有任何臨床益處。
盆腔放射症候群描述了一系列生理疾病 ，這些疾病通常呈間歇性過程，最好在治療前根據結構化演算法進行調查來表征。 癥狀包括疼痛、腹脹、脹氣、腹瀉、尿急、大便失禁和直腸出血。 從組織學角度來看，進行性閉塞性動脈內膜炎是一個典型特征，缺血性萎縮是病理生理學的一個重要因素，但對包括上皮在內的其他組織成分的直接輻射作用也會導致癥狀。 因血管萎縮而導致缺血的組織並不共享刺激急性手術傷口中血管生成的陡峭氧氣梯度，除非這些梯度是人為引入的。在動物和人類皮膚研究中，高壓氧療法已被證明可以在高劑量放射治療後恢復幾乎正常的小血管密度和經皮氧張力， 這種效果在人類接受 20-30 次治療後達到頂峰。 所提出的治療機制包括骨髓幹細胞動員和隨後的血管生成，盡管我們的結果並不表明這些過程如果被高壓氧啟用則具有治療價值。
我們的試驗結果與歷史上引人註目的軼事和非隨機研究的評論不一致。 Cochrane 幹預綜述確定了兩項隨機試驗，對盆腔放療後出現慢性胃腸道癥狀的患者進行高壓氧測試，但該分析僅限於 HORTIS 4試驗，因為另一項試驗中發現的偏倚風險很高學習。HORTIS 4試驗隨機分配來自墨西哥、土耳其、南非和澳洲的 150 名具有 3 個月或以上放射性直腸炎病史的患者接受 1·1 ATA 空氣呼吸（假手術組）或 2·0 ATA 呼吸 100% 氧氣（積極治療組）在 6-8 周內進行 90 分鐘 30 次療程，根據個人反應另外進行 10 次療程。120 名可評估的放射性直腸炎患者的 LENT SOMA 評分（主要終點）有所改善；積極治療組患者的平均評分顯著低於假手術組患者 (p=0·015)，估計差異為 1·93 分 (95% CI 0·38–3·48)。HORTIS 研究人員還報告稱，高壓氧對患有腸道不適的患者有顯著益處，腸道不適是一組癥狀，包括大便失禁、大便緊迫和疼痛。Cochrane 綜述的作者將這些結果解釋為不顯著且對排除在主要分析之外的隨機患者敏感，但得出的結論是 HORTIS 支持對放射性直腸炎患者繼續使用高壓氧。
目前尚不清楚為什麽 HOT2 的結果無法重現 HORTIS 4的發現。盡管在患者轉診和選擇方面是一項單中心研究，但 HOT2 試驗參與者在英國註冊的十個高壓設施之一接受了治療。患者的選擇異常嚴格，包括由專門研究放射性腸病的胃腸病學家進行評估，以及為期3個月的最佳化口服藥物治療的磨合期，以確保符合條件的患者出現無法透過標準措施控制的放射引起的癥狀。就癥狀而言，試驗人群被認為是放射性腸病患者的代表，盡管嚴重大便失禁或輸血依賴性直腸出血的患者可能代表性不足，前者被限制離開家，而後者則被認為是代表性不足的患者。風險太嚴重而無法被其主治醫生考慮參加假治療方案的試驗。我們評估了基線時與腸功能障礙相關的 20 個特征，盡管有直腸出血病史的患者比例存在小幅不平衡（對照組 29 名患者中有 23 名 [79%]，對照組 55 名患者中有 34 名 [62%]治療組），這種不平衡不適用於作為主要終點分析的基線 IBDQ 直腸出血評分。在其他方面，HOT2 的癥狀持續時間（放療後中位 3·7 年（IQR 2·4–6·8））與 HORTIS 人群的癥狀持續時間一致，並且 HOT2 患者特征在隨機組之間得到很好的平衡。
在 1960 年至 2004 年間發表的 10 項回顧性研究中，有 26項文獻綜述報告了高壓氧治療對放射性直腸炎患者的良好結果，每位患者平均接受了 24 次治療。隨機、假對照 HORTIS 試驗4報告了高壓氧在 30-40 次治療後的有益臨床效果。因此，HOT2中使用的40種治療方法可以被認為是高壓氧的適當測試。HOT2 的治療依從性相當高，根據分析計劃的要求，84 名患者中有 75 名（88%）符合意向治療人群的條件。對符合方案人群的事後分析未能檢測到任何治療效果。旨在排除殘留惡性疾病患者的試驗前調查確保只有三名患者在參與研究時出現癌癥復發。
HORTIS 4和 HOT2 試驗之間的其他相關差異點包括 HORTIS 中主要分析的治療後立即時間點，與 HOT2 中治療後 12 個月的主要分析相比。對 HOT2 治療後兩周效果的探索性分析顯示，隨機分組之間的任何主要或次要終點均無差異。這包括總 LENT SOMA 評分的變化，這是 HORTIS 研究人員分析的主要終點。與 HOT2 不同，HOT2 中我們分析了修改後的意向治療人群的主要終點，HORTIS 的主要分析排除了 150 名未完成治療方案的隨機患者中的 30 名（加上一名患者失訪），盡管對意向治療臨床評估結果進行的計劃外分析也與高壓氧在 HORTIS 中的有益作用一致。在 HOT2 終點的其他探索性分析中（包括隨機分組前 1-5 年完成放療的患者的亞組分析，以及接受頭罩或高壓艙而不是面罩治療的患者的亞組分析），我們無法辨識可能解釋報告結果差異的變量在這兩次試驗之間。在我們的研究中，隨機化似乎導致治療組和對照組之間患者特征的分布相當均勻，以至於這些協變量的總效應預計不會掩蓋高壓氧的任何影響。本研究中患有輸血依賴性直腸出血的患者數量極少，因此我們無法評論對因這種潛在危及生命的並行癥而轉診的患者使用高壓氧治療的情況。
我們的試驗設計功效為 80%；對於 69 名可評估的患者，我們有大約 75% 的能力檢測到第一個主要終點中預期的差異程度。我們沒有發現高壓氧治療對盆腔放療後慢性胃腸功能障礙（包括直腸出血）患者有臨床或統計學上顯著的臨床益處。該研究結果與之前的報告形成鮮明對比，強調迫切需要更多的 1 級證據來確定是否可以推薦高壓氧治療作為該組患者的護理標準。
Hyperbaric oxygen for patients with chronic bowel dysfunction after pelvic radiotherapy (HOT2): a randomised, double-blind, sham-controlled phase 3 trial - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubSM-TwitterSM-FacebookSM-Youtube
