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偏頭痛是一種常見的慢性疼痛疾病，全球年發病率為15%，中國年發病率約為9.3%，目前全球約有超過10億患者[1]。約1/3的偏頭痛患者在發作前有先兆癥狀，主要是一些感覺障礙，包括閃光、盲點和復視等視力變化，以及面部或肢體的刺痛感、麻木感，通常在偏頭痛發作前5-60分鐘內出現。
先兆癥狀的產生來自一種被稱為
皮層擴散性抑制（CSD）
的現象，CSD是一種由神經元和神經膠質細胞大量去極化以及隨之而來的腦電活動抑制組成的過程，以波的形式在大腦皮層緩慢傳播，並導致細胞毒性水腫，三叉神經啟用，偏頭痛發作。但是，皮層中的病理變化如何啟用三叉神經仍是一個謎。
在今天的【科學】雜誌上，丹麥哥本哈根大學的研究團隊發表了最新研究成果[2]，他們利用經典偏頭痛小鼠模型揭示了，
CSD會改變腦脊液的蛋白質組，使得能夠直接啟用三叉神經節的蛋白質增加，其中包括已知與偏頭痛有關的降鈣素基因相關肽（CGRP），CSD期間，腦脊液攜帶這些蛋白質從皮層流入三叉神經節細胞外空間，啟用三叉神經。
這項研究提供了一些潛在的抑制三叉神經啟用的新靶點，以預防或治療偏頭痛發作。
早期研究發現，腦脊液的外排會沿著顱神經鞘進行，顱外周神經的神經鞘中具有由緊密連線組成的屏障，阻止外部溶質自由進入神經細胞外空間，但是此前研究人員對中樞神經系統和外周神經系統之間的屏障知之甚少。
本次的研究團隊是大腦液體流動研究領域的「先驅」，於2012年首次揭示了大腦膠狀淋巴系統的存在，即腦脊液對大腦中有毒蛋白質進行清洗的一種廢物處理途徑。
這次，為了研究三叉神經節周圍的腦脊液是否能夠自由地進入細胞外空間，他們開發了一種體內三叉神經節成像方法。三叉神經節位於顱底，光學成像比較困難，他們透過辨識神經節的座標，在右側三叉神經節上插入了一個梯度透鏡，解決了這個問題。
插入梯度透鏡幫助成像
透過對偏頭痛小鼠的體內三叉神經節成像，研究人員發現，
皮層產生的蛋白可以由腦脊液攜帶，作為溶質直接到達三叉神經節，並啟用三叉神經細胞上的受體。
無論是人類和小鼠，增強MRI均顯示，三叉神經節在一個充滿腦脊液的小洞中，感覺像是根部浸泡在腦脊液中一樣。
說好的具有緊密連線的神經鞘呢？不是對外部溶質嚴防死守的嗎？研究人員立刻解剖了小鼠的神經節和基底池周圍的腦膜組織。
他們發現，
具有緊密連線的神經鞘僅出現在三叉神經節遠端2/3的部份中，近端的1/3部份，也就是根部，缺乏神經鞘，允許腦脊液及其攜帶的溶質由此自由通行，進入神經節，並在與腦膜相連的位置形成一個「腦脊液池」。
在人類的三叉神經根部，研究人員也發現了同樣的現象。
三叉神經節熱力圖、解剖位置和三叉神經節-腦膜示意圖
在偏頭痛的先兆癥狀最常見的部位，視覺皮層的即時成像顯示，皮層細胞外溶質大量流向三叉神經節周圍的基底池，濃度是旁矢狀硬膜間隙的4倍，是對側神經節的5.2倍。
建立了皮層至三叉神經節之間的液體訊號通路後，研究人員就準備證實一下這個通路是否在有先兆癥狀的偏頭痛中啟用了。在誘導小鼠出現CSD後，
出現CSD的一側大腦三叉神經節中觀察到細胞外溶質流入增加了4倍以上。在1小時內出現多波CSD的小鼠相比對照組也是同樣。
在發生CSD時，隨著去極化波的傳播，神經元會將大量炎癥相關蛋白等釋放到腦脊液中，這次，在CSD後流入增加的細胞外溶質中，研究人員檢測到155個蛋白（約占腦脊液中總共檢測到的蛋白的11%）的表達發生變化，其中67個的變化振幅在2倍以上。
有65個蛋白可以作為三叉神經節表達的受體的配體，在所有配體-受體相互作用中，98%具有刺激作用，
在表達增加的蛋白中，12個可以與受體匹配，濃度變化在2倍以上的包括CGRP，以及其他6種（PP1、EFNB3、CNTN2、EFEMP1、S100A8和S100A9）
，CGRP是目前正在開發中的偏頭痛治療靶點，其余幾個也有部份已經被發現參與痛覺過敏和炎癥過程。
12個配體與受體的匹配
研究人員使用
CGRP直接局部刺激小鼠的三叉神經節，產生了與CSD後腦脊液刺激同樣的三叉神經感覺神經元啟用效果。
綜上所述，這項研究結果揭示了偏頭痛先兆癥狀相關的神經變化啟用三叉神經的機制，除了CGRP外，新發現的配體-受體相互作用也可作為新偏頭痛藥物的研發基礎。這也是首次描述大腦破壞波的蔓延和大腦中的液體流動如何引發偏頭痛。
參考文獻：
[1] 王琳, 殷旭華, 楊挺嘉, 等. 偏頭痛的發病機制及其治療新靶點[J]. 中國實用內科雜誌, 2023, 43(7): 594-598.
[2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl0544
本文作者丨應雨妍
