導讀
腎皮質氧張力是腎臟疾病發病機制研究領域的熱門之一。
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腎皮質氧張力分布不均一
腎臟缺氧風險高
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腎臟近端小管可對水分和溶質進行重吸收，保證體內有用的營養物質不因尿液排泄而大量流失。遠端的腎臟節段則主要對尿液進行濃縮並調節鹽排泄 1 。由於動靜脈分流以及小管不同區段的耗氧量不同， 氧張力在腎皮質的分布呈局部高濃度的不均勻形式 （圖1） 1 。這種氧氣分布的 不均一性，使腎皮質對於缺氧損傷刺激更為敏感。
圖1 腎皮質氧分壓異質性
由於腎皮質氧張力分布不均，以及高能量的需求，使得腎臟一直處於缺氧的風險中。而一旦多種因素相互作用，就會導致腎臟缺氧，造成腎臟損傷 2 。如 腎小球高濾過和氧化應激增加需氧量 ，引起腎小球缺氧。此外， 腎小管間質纖維化和貧血降低氧擴散的效率 導致腎小管間質缺氧。缺氧會導致 腎小球損傷、腎小管間質損傷 ，前者 不僅誘發產生白蛋白尿，還使估算腎小球濾過率（eGFR）下降 ，導致 腎功能降低 ；後者引起腎小管周毛細血管流量減少，從而引起 缺血性損傷 ，還會造成腎小管周毛細血管遺失，隨後透過 加劇缺氧促進CKD進展 （圖2） 2,3 。
圖2 CKD患者腎臟缺氧導致腎臟損傷
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SGLT2i魅力值拉滿，
有效改善缺氧狀態，實力護腎
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鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）可能透過 降低腎元的超負荷 來減少腎臟缺氧 4 。具體來說，SGLT2i 可抑制腎小管重吸收過程，減少Na+/K+泵ATP能量消耗， 改善缺氧狀態，透過修復管球反饋，降低單個腎小球高濾過，從而減輕腎臟負荷（圖3） 5 。
圖3 SGLT2i透過增加腎皮質氧張力，改善腎臟缺氧
從循證方面看，具有重要裏程碑意義的DAPA-CKD研究納入4304例伴或不伴有2型糖尿病（T2DM）的CKD患者（eGFR≥25且≤75mL/min/1.73㎡，尿白蛋白肌酐比[UACR]≥200且≤5000mg/g），在其中一項預先指定的分析中證實（圖4） 6 ：
√達格列凈較安慰劑顯著降低UACR達29.3%（95% CI 33.1，25.2；p<0.0001）；
√其中，合並T2D的CKD患者UACR顯著降低35.1%（95%CI 30.6，39.4；p < 0.001），不合並T2D的CKD患者UACR顯著降低14.8%（95%CI 5.9，22.9；p = 0.001）。
圖4 達格列凈與安慰劑降低尿白蛋白情況對比
此外，全球、多中心、大規模的三期臨床研究——EMPA-KIDNEY研究也證實，對於尿白蛋白顯著增加（UACR>300 mg/g）的CKD患者，恩格列凈較安慰劑顯著降低UACR達33%（比值比[HR]0.67，95% CI 0.58，0.78） 7 。
由此可見，SGLT2i在CKD領域逐漸積累了豐富的臨床研究數據，無論是否合並T2DM，SGLT2i均可帶來顯著腎臟保護作用，降低UACR，延緩腎病進展，為CKD患者的治療帶來了突破性選擇。
知識點小調研
參考文獻：
1.Scholz H, et al. Kidney physiology and susceptibility to acute kidney injury: implications for renoprotection[J]. Nat Rev Nephrol. 2021;17(5):335-349.
2.Wang B, et al. Hypoxia and chronic kidney disease[J]. EBioMedicine. 2022;77:103942.
3.Bae J, et al. Non-Albumin Proteinuria (NAP) as a Complementary Marker for Diabetic Kidney Disease (DKD)[J]. Life (Basel). 2021;11(3):224.
4.Fonseca-Correa JI, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Mechanisms of Action: A Review[J]. Front Med (Lausanne). 2021;8:777861.
5.Huang W, et al. Recent Advances in the Emerging Therapeutic Strategies for Diabetic Kidney Diseases[J]. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10882.
6.Jongs N, Greene T, Chertow GM, et al. Effect of dapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(11):755-766.
7.The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127.
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