撰文：書本滑 編輯：哦呼
Foreword
{ 前言 }
疼痛的定義是一種實際或與潛在組織相關的、不愉快的感覺和情緒體驗，疼痛是五大生命體征之一。但是疼痛尚無統一的劃分標準，可根據持續時間與性質、病理學特征、程度、部位等進行疼痛的分類。
依據作用機制，現有的鎮痛藥物主要有阿片類、非甾體抗炎藥（NSAIDs）、局部麻醉劑以及其他（如辣椒堿等）四大類。阿片類藥物是中重度疼痛的主流藥物，透過與大腦和脊髓中的阿片受體結合，減少疼痛訊號的傳遞和感知。非甾體類抗炎藥，其鎮痛機制主要是抑制炎癥過程中產生的環氧合酶（COX）的作用來抑制疼痛，主要套用於炎癥疼痛，如關節炎。局麻藥可阻止神經沖動傳導，多用於急性疼痛。
但是，阿片作為最有效的鎮痛藥物，在鎮痛領域最常用的藥物，其存在成癮性以及嚴重的副作用（便秘、嘔吐等）。在美國，阿片的濫用造成的死亡一直居高不下，已成為嚴重的社會問題。因此尋求開發新型非阿片鎮痛藥物，成為該領域最迫切的臨床需求。但是因為疼痛的機制不明確，給開發新藥帶來挑戰，可以說鎮痛領域是最缺乏新分子實體的細分治療領域之一，另外鎮痛藥物的長效也是臨床的重要需求，所以基於現有的API，利用制劑技術平台開發長效的非阿片類鎮痛改良型藥物是研發的方向之一。
FDA至今已按505b（2）路徑批準多款非阿片類長效改良型新藥，顯示該方向正逐漸被藥企關註。
01
Exparel（布比卡因脂質體）
2011年10月28日，FDA批準Exparel，用於術後鎮痛，2018年4月6日批準新增適應癥，用於成人手術後局部鎮痛；以及臂叢神經阻滯術鎮痛。2021年3月22日批準新增適應癥用於6歲及以上患者的術後鎮痛，以及成人患者臂叢神經阻滯術鎮痛。2023年11月28日新增適應癥，用於成人腘窩坐骨神經阻滯術鎮痛，以及成人內收肌管阻滯術鎮痛。
Exparel為Pacira開發的布比卡因脂質體，采用公司專有的多囊脂質體（pMVL）技術平台。pMVL載體基質由微小的球形脂基微粒組成，微粒由許多非同心的蜂窩狀內部腔室組成，每個腔室都由脂質膜與相鄰腔室隔開。
恒瑞醫藥的布比卡因脂質體註射液於2022年11月獲得NMPA批準，恒瑞醫藥以3類申報上市，仿制的即是Exparel。恒瑞醫藥的布比卡因脂質體註射液據報道是全球首仿，而且NMPA/CDE豁免了驗證性臨床，基於BE試驗獲得批準。多囊脂質體的生產工藝復雜，輔料等嚴重依賴進口，工藝較難實作線性放大，導致其無法被輕易仿制。
02
Posimir（布比卡因凝膠溶液）
2021年2月1日，FDA批準Posimir，用於成人關節鏡肩峰下減壓術後鎮痛，可達72小時長效鎮痛。
Posimir為布比卡因凝膠溶液，由Durect利用SABER®平台技術開發，SABER®技術核心在於含有乙酸異丁酸蔗糖酯，乙酸異丁酸蔗糖酯是一種酯化糖衍生物，為可生物降解的和具有疏水性的黏性液體。註射前Posimir為流動的液體，註射後乙酸異丁酸蔗糖酯與布比卡因結合，形成凝膠，可持續釋放布比卡因72小時。
03
Xaracoll（布比卡因植入體）
2020年8月28日，FDA批準Xaracoll，用於成人開放式腹股溝疝氣修補術後鎮痛，可達24小時鎮痛效果。
Xaracoll為布比卡因植入體，在手術過程中放入手術部位，可以達到術後鎮痛的效果。該品種由Innocoll公司開發，利用公司專有的COLLARx技術平台，大致工藝流程：
將I型膠原蛋白（來源於牛、馬、羊或豬等動物肌腱）溶解、分散，然後與布比卡因混合、罐裝、冷凍幹燥、密封包裝、滅菌等，最終成品為5cm ✖ 5cm ✖ 0.5cm的多孔純膠原蛋白基質，能夠控制藥物釋放動態。
04
Zynrelef（布比卡因和美洛昔康的固定劑量復方）
2021年5月12日，FDA批準Zynrelef，用於拇囊炎切除術、開放式腹股溝疝氣修補術以及全膝關節置換術後鎮痛，可產生長達72小時的長效鎮痛。
Zynrelef為布比卡因和美洛昔康的固定劑量復方，由Heron therapeutics開發，利用專利技術平台Biochronomer，該技術的核心是聚原酸酯，作為API的儲庫以及緩釋材料，可控制藥物成分的釋放。
05
Qutenza（8%濃度的辣椒素透皮貼劑）
2009年11月16日，FDA批準Qutenza，用於帶狀皰疹神經痛。2020年7月17日批準新增適應癥糖尿病性周圍神經痛。
Qutenza活性成分為8%濃度（179mg）的辣椒素透皮貼劑。（這裏強調一點，該品種FDA以1類批準，辣椒素並不是新分子實體，在其他國家已上市多年，但是並沒有獲得過FDA的批準，FDA對於此種情況均按照1類審批。）辣椒素，是瞬態受體電位香草酸1受體（TRPV1）的高度選擇性激動劑。辣椒素的最初作用是啟用表達TRPV1的皮膚傷害感受器，由於釋放血管活性神經肽而導致刺激性和紅斑。
皮膚貼劑套用於最疼痛的皮膚區域（最多使用4個貼劑）。疼痛區域由醫生專業人員確定，並在皮膚上標記。必須將Qutenza套用於完整無刺激的幹性皮膚，並使其足部停留30分鐘（糖尿病性周圍神經痛）和其他位置60分鐘（例如皰疹後神經痛），然後去除貼劑並使用凝膠清潔疼痛區域，一次治療可確保90天的鎮痛效果。
SUMMARY
總結
鎮痛領域開發新分子藥物較為困難，隨著技術和輔料的不斷發展，創新制劑的研發開始逐漸興起，基於制劑技術平台開發改良型藥物，成為鎮痛領域的研發思路，該領域可以說是制劑技術平台大展身手的領域，亦屬於高端制劑的範疇，可以解決鎮痛藥物在臨床使用中的一些問題。
*聲明：本文僅是介紹醫藥疾病領域研究進展或簡述研究概況或分享醫藥相關訊息，並非也不會進行治療或診斷方案推薦，也不對相關投資構成任何建議。內容如有疏漏，歡迎溝通指出！
