LAG-3（淋巴細胞活化基因3）是一種免疫檢查點受體蛋白，被視為繼PD-1/L1、CTLA-4後 新一代的免疫治療靶點 。多項臨床研究數據顯示，LAG-3抑制劑在肺癌、乳癌、黑色素瘤和頭頸癌等多種實體瘤和血液瘤中均有明顯的疾病控制效果，已有III期臨床研究顯示其與PD-1抑制劑聯用可協同增強免疫應答。LAG-3主要在活化的T細胞和部份NK細胞等人體免疫細胞表面表達，與配體結合後，對T細胞的增殖、活化和穩態等起負調節作用。
HLX26（重組抗LAG-3人源化單複制抗體註射液）作為靶向LAG-3胞外結構域的人源化單抗，可阻斷LAG-3介導的負訊號通路，使T細胞重新獲得細胞毒性活性，從而恢復對腫瘤的殺傷功能。臨床前研究表明，HLX26具有抗腫瘤活性以及良好的耐受性和安全性，尤其在臨床前體外實驗和動物模型中，H藥與HLX26聯用 顯示出了明顯的腫瘤抑制協同效應 ，為兩種產品的聯合套用提供了科學依據，有力支持後續臨床研究的開展。
斯魯利單抗（代號：HLX10，H藥）是一款 重組人源化抗PD-1單抗註射液 。這類產品透過與受體結合並阻斷PD-1/L1通路，從而恢復機體的抗腫瘤免疫力。此前，2022年3月，HLX10首次在國內獲批上市，首個適應癥為治療微衛星高度不穩定（MSI-H）實體瘤。
研究藥物： HLX26聯合斯魯利單抗和化療（II期）
登記號： CTR20231775
試驗類別： 單臂試驗（目前）
適應癥： 晚期非小細胞肺癌（一線）
申辦方： 上海復宏漢霖生物制藥有限公司
用藥周期
HLX26單抗註射液的規格：100mg/5mL/瓶；用法用量：患者將接受不同劑量（800mg、1600mg）HLX26聯合固定劑量（300 mg）斯魯利單抗+化療Q3W靜脈輸註給藥。用藥時程：輸註90min(±10min)。
斯魯利單抗註射液的規格：100mg/10mL/瓶；用法用量：患者將接受不同劑量（800mg、1600mg）HLX26聯合固定劑量（300mg）斯魯利單抗+化療，Q3W靜脈輸註給藥。用藥時程：60min(±10min)。
入選標準
1、自願參加臨床研究；完全了解、知情本研究並簽署知情同意書（ICF）；願意遵循並有能力完成所有試驗程式。
2、簽署ICF時年齡≥18歲。
3、組織學或細胞學確診的IV期（AJCC第8版） 非小細胞肺癌 。
4、 無EGFR敏感性突變或ALK、ROS1基因重排 ；註：鱗癌受試者不強制要求檢測。
5、既往 未接受過 針對Ⅳ期NSCLC的 全身系統性治療 。對於接受過輔助或新輔助治療的患者，如果輔助/新輔助治療在診斷為Ⅳ期NSCLC前已經結束至少6個月，則允許入組。
6、首次給藥前4周之內，由研究者根據RECIST 1.1版要求評估的至少有一個可測量病竈；註：可測量靶病竈不能選自既往放療部位。如果既往放療部位的靶病竈是唯一一個可選靶病竈，研究者需提供顯示放療完成後該病竈明顯進展的前後影像學數據。
7、受試者必須提供合格的腫瘤組織樣本以 進行PD-L1表達水平測定和LAG-3表達水平測定 。
8、首次使用研究藥物前7天內的ECOG PS評分是0或1。
9、預計生存期≥12周。
10、基線血常規和生化指標符合下列標準：a) 血紅蛋白≥90g/L，嗜中性球絕對計數≥1.5×10^9 /L，血小板≥100×10^9/L（在首次給藥前1周無輸血或使用集落刺激因子）；b) ALT、AST≤2.5×正常值上限（ULN），血清總膽紅素≤1.5×ULN（若存在肝轉移病竈，ALT、AST≤5×ULN，血清總膽紅素≤3×ULN），血清白蛋白≥30g/L（在首次給藥前1周無輸註人血白蛋白）；c) 肌酐清除率≥50mL/min（根據Cockcroft-Gault公式計算）；d) 活化凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原時間（PT）≤1.5×ULN；國際標準化比值（INR） ≤1.5×ULN。
11、有生育能力的女性受試者必須滿足：a)首次用藥前7天內的血妊娠試驗必須為陰性，且b)同意在試驗期間及最後一次給藥後至少6個月內至少采用1種高度有效的避孕方法進行避孕，且c)不得哺乳。
12、男性受試者必須滿足：同意在試驗期間及最後一次給藥後至少6個月內至少采用1種高度有效的避孕方法進行避孕。
排除標準
1、其他病理組織學類別 含小細胞肺癌、神經內分泌癌或肉瘤 等成分的受試者。
2、3年內或同時患有其它活動性惡性腫瘤。不包括已治愈的局限性腫瘤，如皮膚基底細胞癌、皮膚鱗癌、表淺膀胱癌、前列腺原位癌、宮頸原位癌、乳腺原位癌等。
3、準備進行或者既往接受過器官或骨髓移植的受試者。
4、根據研究者判斷，需要臨床幹預的胸腔積液或心包積液，或腹水。
5、已知或篩選期檢查發現患有 活動性中樞神經系統（CNS）轉移和/或癌性腦膜炎 患者。但允許以下受試者入組：a) 無癥狀性腦轉移受試者（即沒有腦轉移竈引起的進行性中樞神經系統癥狀，不需要皮質類固醇，且病變大小≤1.5 cm）可以參加，但需要作為疾病部位定期進行腦部影像學檢查。b) 經治療後的腦轉移受試者，且腦轉移病竈穩定至少1個月，沒有新的或擴大的腦轉移證據，且研究藥物給藥前3天停用類固醇。這個定義中穩定的腦轉移應該在首次給予研究藥物前確定。
6、手術和/或放療未能根治性治療的脊髓壓迫的受試者。
7、首次給予研究藥物前半年內發生過心肌梗塞、控制不良的心律不整（包括QTc 間期男性≥450ms、女性≥470ms）（QTc間期以Fridericia公式計算）。
8、按照NYHA標準Ⅲ-Ⅳ級心功能不全或心臟彩超檢查：LVEF（左室射血分數）< 50%。
9、受試者存在CTCAE外周神經病變≥2級。
10、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。
11、患有活動性肺結核病。
12、既往和目前有間質性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎、肺功能嚴重受損等由研究者判斷可能會幹擾可疑的藥物相關肺毒性的檢測和處理的受試者。
13、有 活動性HBV感染 （HbsAg和/或HbcAb陽性，且HBV-DNA超出正常值上限）或活動性HCV感染（HCV抗體陽性，且HCV-RNA超出正常值上限）或共感染者。註：經抗病毒治療穩定（如HBV-DNA≤2500拷貝/mL或500 IU/mL）的乙型肝炎患者可入組，且須同意在研究期間繼續接受抗病毒治療。
14、存在已知活動性或可疑自身免疫病。允許入組處於穩定狀態，不需要全身免疫抑制劑治療的受試者。
15、首次給予研究藥物前28天內接受過活疫苗的治療；但滅活病毒性疫苗治療季節性流感、新型冠狀病毒是允許的。
16、首次給予研究藥物前14天內或研究期間需要接受全身用皮質類固醇（> 10mg/天潑尼松療效劑量）或其他免疫抑制藥物治療的受試者。但以下情況允許入組：在沒有活動性自身免疫疾病的情況下，允許受試者使用局部外用或吸入型類固醇和劑量≤10mg/天潑尼松療效劑量的腎上腺激素替代治療；允許預防用藥。
17、首次給予研究藥物前14天內，出現任何需要系統性給予抗感染治療的活動性感染。
18、首次給予研究藥物前28天內，接受過重大手術，本研究重大手術定義：術後至少需要3周恢復時間，才能夠接受本研究治療的手術。腫瘤穿刺或淋巴結切取活檢允許入組。
19、首次給予研究藥物前3個月內接受過根治性放射治療；註：允許接受骨的姑息性放療或淺表病竈的姑息性放療，療程參照當地的標準，且在首次用藥前2周已經結束。不允許首次給藥前28天內接受覆蓋30%以上骨髓區域的放療。
20、受試者在研究期間可能會接受其他抗腫瘤治療，如化療、靶向治療或放療（姑息性放療除外）。
21、受試者既往 曾接受過其他針對免疫檢查點的抗體/藥物 ，如PD-1、PD-L1、CTLA-4等治療。
22、正在參加其他臨床研究，或計劃開始本研究治療距離前一項臨床研究治療結束時間不足14天。
23、已知對任何單複制抗體有嚴重過敏史。
24、已知對任何化療藥物成分過敏。
25、妊娠期或哺乳期女性。
26、受試者已知有精神類藥物濫用或吸毒史或酗酒史；已停止飲酒的患者可以入組。
27、經研究者判斷，受試者有其他可能導致本研究被迫中途終止的因素。
參考來源：
