糖尿病（DiabetesmellitusDM）是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，糖尿病下肢血管病變（Lower-extremityarterialdiseaseDLEAD），是糖尿病嚴重的慢性並行癥之一。
目前研究認為其發病機制與多種細胞因子、代謝機制及潛在的生物學標誌物等因素相關。 隨著DLEAD患病率不斷增加，對其相關研究也日益增多，本文從流行病學、發病機理、危險因素、中醫認識等方面的研究進展加以綜述。
糖尿病下肢血管病變（DLEAD）又稱周圍血管病變（Peripheralvasculardisease,PVD），主要病理變化是動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,AS）， 可導致肢體遠端出現缺血性痙攣或壞死，同時也是糖尿病患者足部潰瘍乃至下肢截肢甚至死亡的主要原因。
有文獻表示，中國DM患者中年齡大於50歲者，下肢血管病變比例達19.5%，患病率隨年齡增加而增加。 據流行病學調查，糖尿病下肢血管病變的風險是非糖尿病患者的兩倍， 並且隨著年齡還和疾病持續時間的增加而增加。DLEAD下肢截肢率可達11%-17.5%，糖尿病足的截肢（趾）率約達14%。
國內外數據顯示，約有20%～25%的糖尿病患者患有下肢血管疾病，嚴重者可導致糖尿病足甚至截肢，引起較高的致殘率及死亡率； 同時，因為其增加心血管疾病患病的風險，也是臨床導致死亡的重要原因。
DLEAD不僅會給患者自身及其家庭施加精神、經濟等多重壓力，也給國家帶來了一定程度上的經濟及社會負擔。 DLEAD主要指膝以下較細的血管，脛後動脈、股動脈和骼動脈的腹主動脈末端是下肢動脈容易硬化和閉塞的部位， 其發病機制是不同因素作用於多種環節、機制出現的。目前已發現數十種促血管新生因子，且部份已廣泛套用於基礎試驗和臨床研究中。
發現VEGF可以加速細胞增殖及肉芽組織形成的行程，並促進糖尿病足創面修復。有研究證明VEGF和內皮素ET-1是監測DLEAD好轉的有效性指標。 醫師研究了表皮生長因子(EGF)對糖尿病足潰瘍的影響，表明EGF可作用於傷口並促進潰瘍愈合。
在發現EGF治療糖尿病足壞疽的療效發現：EGF對於糖尿病足壞疽有顯著療效。研究表明血清FGF-21水平與中國女性DLEAD的患病率呈正相關。FGF-23被證實是DLEAD的獨立危險因素。 血小板衍生生長因子（PDGF）是一種加速組織傷口修復的基本蛋白質。
目前研究認為：高血糖可以透過刺激氧化應激、磷酸戊糖途徑、多元醇途徑和晚期糖基化終產物來觸發（AGEs）積累和啟用代謝機制， 如蛋白激酶C途徑和其他破壞血管內皮功能機制，進而引起糖尿病大血管病變。
近年來有關代謝產物及通路的研究如， 視黃醇結合蛋白4（PlasmaRetinol-BindingProtein4，RBP4）、同型半胱胺酸（Homocysteine，Hcy）、胰島素受體受質-1（Insulinreceptorsubstrate1，IRS-1）、高遷移率蛋白1（High-MobilityGroupBox1，HMGB1）、微囊蛋白（Caveolin-1）、胱抑素C（Cystatin，Cysc）等逐漸增多。
一些學者認為RBP4可以引起胰島素抵抗，胰島素抵抗被認為是DLEAD的危險因素。Ansar等的研究證實RBP4的血清濃度與靜息代謝率有關，因此RBP4與DLEAD相關。 Hcy通常由身體代謝，並且在體內以較低水平存在。
有研究發現高濃度的Hcy可以透過誘導脂肪細胞中的內質網應激反應來導致胰島素抵抗。田駱冰等研究證明：胰島素受體受質-1（IRS-1）降低內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的作用，促進了DLEAD的發生和進展。 發現血清高遷移率蛋白1（HMGB1）濃度與PAD的嚴重程度呈正相關，是DLEAD的獨立危險因素。
證實胱抑素C（Cysc）是DLEAD的獨立危險因素。LigenA等發現Cysc與糖尿病足預後有顯著獨立相關性，當Cysc>1.35mg/L可預測無法治愈的糖尿病足危險性擴大六倍以上。 近年來研究發現了許多與DLEAD相關的潛在的生物學標誌物。
如腫瘤壞死因子（TNF-α）、腎上腺髓質素（Adrenomedullin，AM）、miRNA、血管細胞粘附分子-1（Vascularcelladhesionmolecule1，VCAM-1）、尿酸、C反應蛋白（CRP）等。 有研究發現，TNF-α水平與PAD患者間歇性跛行時間呈正相關。
有研究發現糖尿病下肢血管病變患者升高的血清腎上腺髓質素（AM）水平可以緩解血管內皮損傷，可能是血管損傷一種的代償機制。 認為miRNA可以負性調控糖尿病血管內皮修復，可能成為糖尿病血管並行癥治療靶點。
研究表明，靶向給予血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）可以逆轉血管內皮炎癥，減少糖尿病血管並行癥的發生。Chuengsamarn等發現血清尿酸及微量蛋白尿水平對2型糖尿病血管並行癥有一定的預測價值。 國外的一項統計資料顯示：50歲以上的2型糖尿病患者中有29%患有下肢動脈血管的病變。
目前認為DLEAD的發生與多種危險因素相關， 例如年齡、疾病持續時間、吸煙、脂質代謝異常、高尿酸血癥、肥胖和高血壓等。人們越來越關註的危險因素有：血漿纖維蛋白原（FIB）、C反應蛋白（CRP）、高同型半胱胺酸血癥（Hyperhomocysteinemia，HHcy）、微量白蛋白尿（microalbuminuria，MA）等。
年齡與病程作為DLEAD的危險因素為多數學者認同，其提示了DLEAD與高血糖的慢性持續狀態相關，長期的高血糖水平會增加氧化應激，從而促進了動脈硬化。 吸煙是DLEAD可變的、嚴重的危險因素，研究表明主動吸煙者DLEAD患病率增加2.3倍。
血脂異常的代謝紊亂與DLEAD的發生密切相關，多個數據顯示糖尿病血管病變患者總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）水平顯著高於無血管病變的患者。 在患有高尿酸血癥的患者中，過量的尿酸積聚在身體的血管內膜上，加速內皮損傷並引起動脈硬化。發現血清尿酸水平與踝肱指數相關，提示尿酸高水平可能是DLEAD的危險因素。
肥胖患者常有高血脂水平糊少體力活動的特點，這導致血流障礙和動脈粥樣硬化。 許多研究表明，BMI可引起血管內皮損傷和胰島素抵抗，影響糖尿病下肢血管病變。弗萊明漢姆心臟研究表明，高血壓是DLEAD的獨立危險因素，當血壓超過160/95mmHg時，間歇性跛行的風險增加，男性為2.5倍，女性為4倍。
作為炎性標誌物的纖維蛋白原（FIB）、C反應蛋白（CRP），許多研究都表明它與DLEAD相關，炎性反應加速了DLEAD的進展。 糖尿病患者升高的FIB可以引發促凝並促進動脈血栓形成，導致動脈管腔狹窄、閉塞。
高同型半胱胺酸血癥（HHcy）是一種反應性血管損傷胺基酸，研究表明Hcy水平與DLEAD的嚴重程度呈正相關，且是下肢血管病變的獨立危險因子。 微量白蛋白尿（MA）是血管病變和內皮細胞損傷的重要標誌。
研究表明，糖尿病患者的內皮功能紊亂與MA顯著相關，促進了動脈粥樣硬化的發生。糖尿病下肢血管病變是西醫疾病名稱，中醫學文獻中沒有關於其的具體病名， 後世根據其中醫病癥特點，多以「脈痹」「痹證」「脫疽」等論治。
當各種致病因素導致氣血的執行失常時，勢必損傷血脈，致使營血喪失其營養濡潤功能， 進而影響一身臟腑、形體、官竅，遂生諸病。認為當代人偏向火熱，火熱易灼津為痰，爍血為瘀，痰熱瘀結，致使血脈損傷。
認為該病根據發病機理，應屬「痰濁」、「血瘀」的範疇，其病機演變為痰濁致瘀、痰瘀互結、沈積血脈，血脈損傷。陳柏楠等認為本病屬本虛標實， 本虛為陰陽氣血不足，標實以瘀血、寒邪、濕熱為主，病機主責經脈瘀阻，血行不暢。
整理古今醫家對本病病因和發病病機的認識，大致歸納如下：「老者氣血衰，氣道澀，易於瘀滯」【靈樞·營衛生會篇】，亦有【景嶽全書】提到「氣虛而血滯」。消渴日久，氣虛陰虛，氣虛血瘀，陰虛脈道失養，脈道不滑，日久血脈瘀滯不通。 醫師總結經驗認為消渴病久，耗氣傷陰，氣血輸布緩慢，陰津不足則血液失濡，血行滯澀，日久成病。
飲食不節制，過食肥甘和辛辣之物品，過逸懶動，致使脾氣損害，運化水濕乏力， 痰濕內生，氣機郁滯，日久化熱、致瘀，變生多證，「高粱之變，足生大丁」【素問·生氣通天論】。痰濕內生，痰濁不化是血管病變的基本病機之一。
醫師從臨床實踐發現濕熱證貫穿消渴病始終，提出治療應在調理肝脾功能的基礎上，佐以清熱、化濕、理氣等藥物。尚德俊指出對於本病的治療應當把握整體辨證與局部表現以辨證施治，對於因血瘀閉阻經脈， 發病久而生熱出現的濕熱下註之證，治療以四妙勇安湯加減，清熱利濕、活血化瘀。
脾臟是後天的基礎，氣血生化的來源，人身的臟腑、官竅、肌膚都依賴其濡潤，其氣虧虛則五臟失養，發為各種疾病。醫師認為，脾氣不足是糖尿病並行癥的重要發病原因。 腎為先天之本，腎氣腎陽的虧虛使臟腑機能衰弱和產生痰瘀病變，造成物質代謝出現障礙。
學者提出DLEAD的根本原因是脾腎虧虛，其關鍵的發病病機是陽虛絡阻。醫師學者認為，本病本為脾腎陽虛、血瘀寒凝為標。 脾腎不足，心氣衰少或心中陽氣缺乏，經脈失於溫煦，脈道滯澀，血液執行不暢。
消渴病患病時間長，陰液虧耗，必然會損害陽氣，陰陽不足，血瘀使經脈閉阻，導致了糖尿病血管病變，治療當重活血化瘀。 醫師以「脈痹」論述本病，認為病機之本為氣陰兩虛，瘀血與血瘀在整個疾病的發生、發展過程中相互影響。
醫師以氣血虧虛及隨之而出現的絡脈病變作為糖尿病血管病變的根本病機，其中血瘀絡阻又具有極其重要的影響。 消渴患病日久者，本元必受損傷，繼而成葉天士提出的「久病入絡」之血瘀證候。 DLEAD主要發生在糖尿病的晚期，因為病程較長，陰陽功能失調，脈道不利，血行滯澀不暢，經脈瘀閉；氣虛則運血失職，血液停滯，瘀阻脈中皆可致血脈瘀滯。
氣血不至肢端或肢端氣血不足，溫煦和濡養失司，因而出現肢端畏冷、涼甚、皮膚幹燥、趾甲增厚等癥； 飲食偏好致使脾胃失運，或瘀血久停，化熱生濕，濕熱下行，流註於肢端，則肢端可發生紅、腫、熱、痛、皮膚破潰，病情較重者肢端幹黑壞死表現為「脫疽」之象。
若病情反復日久，氣陰虧甚，血瘀失養，肢端漸枯，則潰破愈合緩慢，纏綿難恢復，但易變化多端，證屬危重。 總之，DLEAD的發病機制復雜，存在諸多危險因素，中醫認識仍需豐富。
DLEAD臨床發病率逐年攀升，盡早發現盡早治療，及時改善患者的病變情況，可有效提高生活質素，獲得最好的療效。
