变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张[1]。
ABPA 的发病机制目前仍不明确，主要与特异性 IgE/IgG 介导的Ⅰ/Ⅲ型超敏反应相关。目前认为 ABPA 发病机制的关键是由于免疫反应失衡，宿主免疫应答是该疾病的临床、生物学、病理学和放射学特征的主要决定因素。烟曲霉菌丝的生长产生烟曲霉抗原和多种蛋白酶可引起炎症反应，产生多种炎症介质如 IgE、IL-6、IL-8 等，启动的适应性免疫反应如 Th2 免疫反应，持续的烟曲霉暴露可使 IgE 呈级联式增长[2]。因此，治疗则以控制炎症反应和降低真菌定植负荷为目的。
ABPA 的诊断
2024 年 ISHAM 临床实践指南[3]更新了 ABPA 的诊断标准，如下：
注释：a: 胸片有黏液嵌塞征、指套征、游走性阴影和肺不张等；b：如果满足其他所有条件，血清总 IgE ＜ 500 IU 是可接受的；c：烟曲霉特异性 IgE 不可获得时，可用烟曲霉皮肤试验速发反应阳性可作为替代；d：烟曲霉特异性 IgG 的 cut-off 值因不同种族不同，使用时建议根据试剂制造商推荐；e：高密度黏液是 APBA 的特征，即使其他诊断标准不符合时也可诊断
ABPA 的治疗方案
ABPA 的治疗目标国内外指南基本一致；控制症状，预防急性加重，防止或减轻肺功能受损，预防支气管肺结构出现不可逆性损害。ABPA 患者应尽量避免接触曲霉等变应原，脱离过敏环境对于控制症状、减少急性发作非常重要[1]。
通过使用激素、抗真菌药物或生物制剂来控制免疫反应[3]，降低气道内曲霉定植负荷，防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。
激素
口服激素是 ABPA 的基础治疗，能有效抑制过度免疫反应，并减轻曲霉引起的炎症损伤。我国最新共识[1]根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA 的自然病程可分为 I~V 期。
I 期为新发的、活动性 ABPA，II 期为临床和血清学缓解期，III 期为复发性活动性 ABPA，IV 期为慢性激素依赖性哮喘，V 期为进展行炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展行呼吸衰竭和死亡。
建议分期治疗，I 期和 III 期使用泼尼松起始剂量推荐为 0.5 mg/kg，1 次/d，2 周；继以 0.25 mg/kg，1 次/d，4～6 周；然后酌情减量，建议每 2 周减 5～10 mg，可隔日给药。
II 期未提及激素治疗方案。
IV 期患者可能需长期口服小剂量激素维持治疗。
ISHAM 指南[3]不同阶段选择不同治疗方式，针对新发或初诊 ABPA 患者，建议 0.5 mg/kg/d 使用 2~4 周，逐步减量，疗程至少 4 个月。在 ABPA 急性加重或复发的患者治疗方案同新发或初诊 ABPA，如果过去 1~2 年内急性加重 ≥ 2 次，则推荐激素和伊曲康唑联合使用；ABPA 缓解期患者可根据现有指南治疗潜在疾病如哮喘和支扩等，通过唑类抗真菌药物或生物制剂达到缓解期的患者需要定期评估以确定是否需要再治疗。
激素不良反应的发生与使用时间和剂量相关，长期激素的使用存在器官毒性，并且会造成代谢紊乱，如骨密度下降、早发白内障、新发高血糖、液体潴留和电解质紊乱等。为尽可能避免则需要减少激素的剂量或疗程，如合并糖尿病患者应尽可能减少激素的用量，期间密切监测血糖，及时调整降糖药物。
抗真菌药
抗真菌药物通过减少气道真菌定植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。抗真菌药物可以改善症状，减少口服激素的剂量，减少反复急性加重，常与激素联合用于激素依赖患者或激素治疗后复发患者。
口服三唑类抗真菌药物是慢性呼吸道疾病中曲霉相关感染和过敏的主要治疗药物。通常建议选择伊曲康唑治疗 ABPA，改善临床症状，并降低总 IgE 水平。
尽管抗真菌药物对治疗 ABPA 效果明显，但并不意味着抗真菌治疗能替代激素治疗，ABPA 从本质上是一种过敏性疾病，激素的抗炎抗过敏作用在治疗 ABPA 上的作用不可或缺。但联合抗真菌治疗可逐渐减少激素用量，以保证患者耐受性。
其他三唑类抗真菌药物如伏立康唑和泊沙康唑也有同样的疗效，但二代唑类药物可能带来肝功能损害、肢端水肿、皮疹以及视觉异常等不良反应，多数患者不宜耐受长期使用，临床仍需进一步验证其安全性[4]。
也有研究证明伏立康唑的治疗 ABPA 的有效率、生物利用度和抗菌谱都要优于伊曲康唑[5]，但是，与伏立康唑相比，伊曲康唑增加皮质类固醇水平和免疫抑制的作用更强[6]。因此我国共识[1]推荐成年患者伊曲康唑常规用量为 200 mg/次，口服，2 次/d，疗程 4～6 个月；如需继续用药，可考虑减至 200 mg/次，1 次/d，4～6 个月。
ISHAM 指南[3]推荐存在激素使用禁忌和新发或初诊的 ABPA 患者，可以使用伊曲康唑胶囊 400 mg/d，分两次服用，持续 4 个月，最大使用剂量为 600 mg/d；ABPA 急性加重期可与激素联合使用；对于激素依赖性患者指南认为使用伊曲康唑、两性霉素 B 或生物制剂是值得推荐的选择。如伊曲康唑不耐受，伏立康唑和泊沙康唑则作为替代选择。
生物制剂
近几年来，生物制剂用于 ABPA 治疗的案例逐渐增加，在 ISHAM 指南[3]中也明确指出，生物制剂是激素依赖性患者可推荐的选择。此类药物主要阻断炎症介质如 IgE、IL-4、IL-5 以及 IL-13 发挥作用。
生物制剂的使用主要还是针对激素依赖性或激素治疗反应不佳的患者。免疫球蛋白 E（immunoglobin E, IgE）介导的 Ⅰ型超敏反应在 ABPA 的发病机制中具有重要作用。奥马珠单抗，这种重组人源化 IgE 单克隆抗体能够结合游离血清 IgE，并下调嗜碱粒细胞和肥大细胞表面 IgE 高亲和力受体, 有效降低患者 IgE 水平，且避免了激素与抗真菌药物的不良反应。
史婧[7]等人在探索奥马珠单抗治疗后 ABPA 急性发作次数和口服糖皮质激素节约效应时证明了奥马珠单抗可有效降低 ABPA 急性发作次数，改善肺功能，以及停用激素的机会。
奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总 IgE 和体重，利用剂量表来确定给药剂量和给药频率（每 2 周或 4 周给药 1 次），最大的治疗剂量为 600 mg，每 2 周 1 次。建议治疗 16 周后综合评估疗效，有效者建议继续用药，疗程至少 12 个月。
其他生物制剂 ：如美泊利单抗（mepolizumab）、瑞利珠单抗（reslizumab）、贝那丽珠单抗（benralizumab）、度普利尤单抗（dupilumab）等，通过阻断 2 型炎症反应而发挥治疗作用，目前有个例或小样本研究报道，尚不做推荐。
本文审核：苏州市立医院 呼吸与危重症医学科 主任医师 李勇
长期征稿
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作者：绵阳市第三人民医院 临床药学科 赵庭瑞
排版：超超
参考文献：
[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（2022 年修订版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022,45(12):1169-1179.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20220708-00579.
[2] 周淑兰, 李南, 周宏, 等. 变应性支气管肺曲霉病发病机制的研究进展 [J]. 国际呼吸杂志, 2023,43(6):740-744.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220823-00742.
[3] Agarwal R, Sehgal I S, Muthu V, et al. Revised ISHAM-ABPA working group clinical practice guidelines for diagnosing, classifying and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycoses[J]. Eur Respir J, 2024,63(4).DOI:10.1183/13993003.00061-2024.
[4] Maertens J A, Rahav G, Lee D G, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2021,397(10273):499-509.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00219-1.
[5] Rosanova M T, Bes D, Serrano A P, et al. Efficacy and safety of voriconazole in immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis[J]. Infect Dis (Lond), 2018,50(7):489-494.DOI:10.1080/23744235.2017.1418531.
[6] Bolland M J, Bagg W, Thomas M G, et al. Cushing's syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole[J]. Ann Pharmacother, 2004,38(1):46-49.DOI:10.1345/aph.1D222.
[7] 史婧, 孜丽努尔·阿不都许库尔, 蔡慧, 等. 奥马珠单抗治疗变应性支气管肺曲霉病的疗效与安全性：一项真实世界研究 [J]. 中国临床医学, 2024,31(02):161-168.
