心血管疾病患者如何安全使用NSAIDs？这些知识点要掌握
众所周知，非甾体类抗炎药（NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药。这类药具有抗炎、抗风湿、止痛、退热和抗血小板等作用。自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种非甾体类抗炎药用于临床，成为治疗类风湿关节炎（R A）、骨性关节炎（O A）以及各种轻到中度疼痛、发热、预防血栓形成的一线用药，其中很大一部分使用人群是心血管疾病患者。但此类药物不良反应的发生率较高，据统计在所有有关药物不良反应的报道中，NSAIDs占25%，特别是心血管方面的不良反应近年来越来越受到关注。本文将带您了解如何在心血管疾病患者中合理选择使用NSAIDs，旨在提高NSAIDs的疗效及在心血管领域的用药安全性。
1、非甾体抗炎药作用机制及分类
各种NSAIDs的化学结构不同，但其作用机制都是通过抑制合成前列腺素(PGs)的环氧化酶（COX），阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用。
COX有两种异构体：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。根据NSAIDs对COX的选择性不同分类如下：
（1）选择性 COX-1 抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林。
（2）非特异性COX抑制剂（即既可以抑制COX-1也可以抑制COX-2的）：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、吡罗昔康、伊索昔康、美洛昔康、替洛昔康、异丁昔康、安吡昔康、屈昔康、舒多昔康等；
（3）选择性 COX-2 抑制剂（抑制COX-2比COX-1大2到100倍）：代表药物包括伐地昔布，帕瑞昔布以及鲁米昔布。
（4）特异性COX-2抑制剂（抑制COX-2比COX-1大于100倍），代表药物罗非昔布、塞莱昔布等
2、NSAIDs的心血管不良反应及可能的机制
NSAIDs（小剂量阿司匹林除外）可以导致血压升高、水肿、心力衰竭加重等心血管不良反应，可能增强血小板聚集，使心肌缺血事件增加，脑卒中增加，病死率增加。
（1）据研究NSAIDs对COX-1抑制作用的衰退可能较COX-2快，在剂量区间的某些部分药物将被后者结合，也就是说NSAIDs对COX-2的抑制作用持续时间要长。另一方面COX-1是表达在血小板的唯一同工酶，它激活血小板产生的TXA2具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由COX-2催化产生的前列环素( PGI2)则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生；正常情况下，TXA2和PGI2处于平稳状态。一般认为，阿司匹林及非选择性的NSAIDs可通过对COX-1的抑制作用而抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险；而选择性或特异性COX-2抑制剂则强力抑制COX-2，却不抑制COX-1，导致PGI2产生受阻而不影响TXA2形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高，加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。
（2）NSAIDs抑制前列腺素的生成，而前列腺素在肾脏中扮演着促进钠排泄、增加肾小球滤过率的角色。因此，NSAIDs的使用可能会导致水钠潴留，血压升高、增加心脏的负荷，从而诱发或加重心衰。
（3）一些研究表明，NSAIDs可能对心肌有直接的毒性作用，导致心肌炎或心肌损伤。更为复杂的是，NSAIDs可能会干扰一些用于治疗心脏病的药物（如利尿剂、β受体阻滞剂等）的效果，从而增加心衰的风险。
3、不同NSAIDs 引起心血管风险的比较
NSAIDs 引起心血管事件的风险与 COX-2 选择性、是否合用小剂量阿司匹林等因素有关。目前认为NSAID对心血管不良反应的大小排序为：特异性COX-2抑制药>选择性COX-2抑制药>非选择性COX 抑制药。
2011年发表的一项来自瑞士的骨关节炎病患者的网络荟萃分析研究更是证实了NSAIDs存在不可忽视心血管风险：分析共 31个试验的116429例患者发现，服用 7种常见镇痛药包括萘普生、异丁苯丙酸、双氯芬酸、塞来昔布、依托昔布、罗非昔布和罗美昔布均显著增加心梗 、卒中或心血管疾病死亡的风险。其中心肌梗死发生风险最高的为罗非昔布，其次是鲁米考昔；卒中发生风险最高的为异丁苯丙酸，其次是双氯芬酸；心血管死亡风险最高的为依托考昔，其次是双氯芬酸，萘普生的心血管事件最少。2013年的一项荟萃分析也表明，与安慰剂相比，高剂量的双氯芬酸和所有的选择性NSAID可以明显增加心血管风险，但布洛芬和萘普生并不明显增加心血管风险。因此如果NSAID需要被用于心脏风险增加的患者，大多数专家会推荐萘普生。
小剂量阿司匹林是惟一的选择性COX-1抑制药，对COX-1的选择性是COX-2的166倍，对血小板COX-1产生不可逆的抑制作用，小剂量应用可较好的抑制TXA2合成具有抑制TXA依赖性血小板聚集的作用，而不影响前列环素(PGI2)合成，具有心血管保护作用，因此服用小剂量阿司匹林没有心血管风险反而有益。
4、心血管疾病患者如何规范使用 NSAIDs？
需要注意的是，虽然NSAIDs的使用可能会增加心血管不良反应的风险，但这并不意味着所有使用NSAIDs的人都会发生。这种风险可能与药物的剂量、使用时间、个体的基础心脏病风险等因素有关。因此，在使用NSAIDs时，应在医生的指导下，尽可能选择风险较低的药物和剂量，同时定期进行血压和肾功能的监测。这样才能在享受药物带来的便利的同时，有效降低可能的风险。
（1）在考虑使用NSAID治疗时，建议首先对患者的心血管危险因素进行危险分层，根据危险程度的不同，选择不同种类的NSAIDs。
低危患者可以使用NSAIDs，但也要注意消化道不良反应，必要时联用制酸剂。
高危患者如高血压、糖尿病、有发生心血管不良事件既往史等，尽量避免使用，如必须使用则低剂量短期使用并合用低剂量阿司匹林或其他抗血小板药，禁止使用选择性COX-2 抑制剂，仅建议使用非选择性NSAIDs，且需与抗溃疡剂联合用药。
另外在使用过程中，为尽量减少其他NSAIDs对阿司匹林抗血小板效果的干扰，使用其他NSAIDs时不和阿司匹林同时服用，而应在服用阿司匹林2h后服用。
（2）严格掌握NSAIDs的适应证和禁忌证
NSAIDs虽然是各种疼痛、发热等的一线治疗药物，但该类药物对神经 病理性疼痛( 如带状疱疹引起的神经痛、三叉神经痛等) 并没有很好的效果，因此临床上此类疼痛一般不主张选用NSAIDs；
美国食品药品管理局认为所有的 NSAIDs 均有引起心血管不良反应的风险，禁用于冠脉搭桥术后的患者。欧洲药品管理局建议选择性COX-2抑制剂禁用于有缺血性心肌病、卒中的患者，慎用于有高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟或外周动脉疾病的患者。总之 NSAIDs禁用于严重高血压、心肌梗死、缺血性心肌病、近期接受冠状动脉旁路移植术者。慎用于水肿或高血压控制不佳、脑卒中或脑缺血发作史、充血性心力衰竭者。
（3）心血管病合并肌肉骨骼疼痛患者，原则上可先采用非药物治疗手段减轻疼痛，例如，在骨关节炎患者中，可以先尝试使用物理疗法或外用膏药来缓解疼痛。效果不佳再考虑给予 NSAIDs 等止痛；
（4）使用最低有效剂量和短疗程为NSAIDs的使用原则，且不宜同时使用两种或两种以上的NSAIDs。
综上所述，虽然NSAIDs疗效强大、用药广泛，但鉴于NSAIDs的心血管不良反应，临床上使用时必须权衡它们的使用风险与改善疼痛带来的益处。准确的风险评估必须根据患者的心血管危险因素、年龄、合并症和同时用药情况来进行。临床中应注意合理使用该类药物，包括以最低有效剂量和在最短时间内使用，以及注意高危患者的用药监测等。
参考资料：
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