全球有数百万人患有慢性疼痛，许多现有的治疗方法依赖于阿片类药物，阿片类药物具有显着的成瘾和过量风险。开发非成瘾性止痛方案可以改变疼痛的管理方式。最近专注于控制冷感的人类蛋白质的研究正在为新的止痛药铺平道路。这些创新药物旨在控制疼痛，而不会改变体温或造成成瘾风险。
6月21日发表在 【科学进展】（Science Advances） 上的一项新研究，由亚利桑那州立大学分子科学学院和生物设计个性化诊断中心教授Wade Van Horn领导，揭示了对人类主要感冒和薄荷醇传感器TRPM8（瞬时受体电位美拉司他丁8）的新见解。利用生物化学和生物物理学等许多领域的技术，他们的研究表明，在成为低温传感器之前，它是一种化学传感器。
该团队使用祖先序列重建来研究古老的TRPM8蛋白，为缓解疼痛提供了新的途径，而没有先前TRPM8靶向治疗的不良反应。这项研究举例说明了进化生物学和现代药理学如何合作改善慢性疼痛管理。图片来源：ASU/Wade Van Horn
「如果我们能够开始了解如何将寒冷的化学感应与实际的冷感应分离，从理论上讲，我们可以制造无副作用的药物，」Van Horn说，他的研究重点是参与人类健康和疾病的膜蛋白。「通过了解TRPM8的进化历史，我们希望有助于设计更好的药物，这些药物可以缓解症状，而不会产生与当前止痛药相关的危险副作用。
TRPM8 在疼痛中的作用
当一个人触摸金属桌子并感到寒冷时，人体会激活 TRPM8。对于正在接受某些化疗药物的癌症患者来说，触摸桌子可能会很痛。TRPM8还参与许多其他类型的疼痛，包括慢性神经性疼痛和炎症性疼痛。
通过进一步了解冷与物理感应冷的化学感应的特异性，科学家们可以在不触发TRPM8临床试验中常见的温度调节副作用的情况下缓解疼痛。
在这项研究中，研究小组使用了祖先序列重建，这是一种蛋白质的时间机器，编译了今天存在的TRPM8的家谱，然后利用这些信息来确定来自早已灭绝的动物的蛋白质可能是什么样子。
6月21日发表在【科学进展】（Science Advances）上的研究，由亚利桑那州立大学分子科学学院和生物设计个性化诊断中心（中）教授Wade Van Horn领导，揭示了对主要人类感冒和薄荷醇传感器TRPM8（瞬时受体电位美拉他汀8）的新见解。图片来源：亚利桑那州立大学/大卫·罗祖尔
研究人员使用计算方法来复活祖先灵长类动物、哺乳动物和脊椎动物TRPM8，通过比较当前蛋白质的序列来预测其远古祖先的序列，能够了解TRPM8在数亿年中的变化。此外，实验室实验和计算研究的结合使研究人员能够识别TRPM8中的关键位置，从而更清楚地了解温度传感，并在随后的实验中进行测试。
「祖先和人类TRPM8的比较动力学分析也支持实验数据，并将使我们能够识别温度传感中的关键位点，我们将很快进行测试，」参与这项研究的亚利桑那州立大学物理系教授Banu Ozkan说。
祖先蛋白研究进展
然后，该团队在人类细胞中表达了这些祖先的TRPM8，并使用各种细胞和电生理学技术对它们进行了表征。
细胞膜中的离子通道，3D插图。
该研究的第一作者Dustin Luu说：「基于祖先蛋白质的研究使我们能够专注于最感兴趣的谱系，例如人类TRPM8，以减轻药物发现中因物种形成差异而产生的担忧，例如在小鼠和人类中。
Luu继续说道：「我们发现令人惊讶的是，薄荷醇感应在冷感应之前就出现了。这些激活模式在外观和衰减方面的差异表明它们是分开的，并且可以通过进一步的研究来解开，从而实现新的疼痛疗法，而不会产生热传感和热调节的不良副作用，这一直困扰着TRPM8靶向临床试验。
随着科学不断揭开我们生物机制的奥秘，像这样的研究举例说明了进化生物学和现代药理学如何合作解决紧迫的医疗需求并改善慢性疼痛患者的生活质量。
