在此前COVID-19大流行的時候，就有一些研究發現許多在嬰幼兒時期感染的病毒，可能因為COVID-19等外界因素而被再啟用。
而現在主角輪到了嵌合抗原受體T (CAR T)細胞療法，病毒再啟用在最近已經被描述為接受CAR T細胞治療的患者的新並行癥。
近日，由加州史丹佛大學病理學系領導的研究發現，CAR T細胞療法可能會導致患者體內CAR T細胞重新啟用在嬰幼兒時期感染的人類皰疹病毒6型(HHV-6)。
相關成果發表於Nature上。
十分之一接受CAR-T的患者病毒陽性
在生命的最初幾年，人類會接觸到那些感染幾乎整個人口的地方性病原體。盡管這類的原發感染通常以亞臨床癥狀消失，但來自皰疹病毒科、多瘤病毒科、腺病毒科和細小病毒科等的病毒可以以休眠形式潛伏下來，這些病毒能夠在健康個體中穩定維持的潛伏期，直到外界因素的改變才重新浮現。
在這之中，人類皰疹病毒6型(HHV-6)幾乎普遍在人類三歲前獲得(大約70%)，HHV-6常常會導致一種常見的兒童疾病，稱為嬰兒急疹或嬰兒玫瑰疹。到成年時，大約95%的人都遇到過這種病毒。在初次感染期間，這些病毒存在於多種細胞和組織型別中，並且病毒DNA在感染後繼續在外周血中存活於單核球中.雖然嬰兒期這些原發感染的並行癥很罕見，但成年期HHV-6的重新啟用可導致嚴重的疾病，包括腦炎。
在此前的一些研究中就發現一些接受CAR-T治療的患者會出現由HHV-6再啟用引起的腦炎 ，最近的一項研究對接受CAR T細胞治療的患者進行了病毒再啟用的前瞻性測試，發現大約十分之一的患者在輸註CAR T細胞後出現可檢測到的HHV-6病毒血癥。
但是為什麽會出現這種現象？在什麽情況下會出現這種現象？這些問題尚待回答，並不明了。
因此為了解答上述這些疑問，研究人員透過基因組學等方式進行了細致研究。
T細胞療法與病毒再啟用聯系在一起
首先，研究人員為了確保CAR-T中是CAR還是T細胞與HHV-6再啟用相關還在體外采用了標準的CD4陽性T細胞在培養基中試圖再啟用HHV-6，結果最終證明只是T細胞也可以做到再啟用。
額外的數據還表明，HHV-6在體外的再活化是以不依賴於CAR的能力發生的，並且與T細胞的活化、增殖和培養持續時間有關，在這種情況下，可能賦予了病毒在更有利的條件下傳播的能力。而在培養基內加入膦甲酸鈉有助於減輕病毒再啟用，因此這為實際工業上減輕這一問題提供了一個潛在途徑。
後續，研究人員又對接受自體CAR T細胞產品的三組患者的scRNA-seq數據集進行了再分析。雖然在輸註前的產品中沒有檢測到HHV-6病毒轉錄物，但在輸註後的樣品中觀察到HHV-6+細胞的顯著增加。
他們還在研究級同種異體嵌合抗原受體(CAR) T細胞中發現了一個罕見的HHV-6「超級表達」細胞群體(大約300–10，000個細胞中有1個)，它具有高病毒轉錄活性。
而對兩名存在超表達細胞患者的詳細時間行程分析顯示，這兩位患者在治療一周後出現HHV-6+細胞，這個時間點與免疫效應相關神經毒性症候群的臨床癥狀相一致。盡管它可能不是所有患者的病因，（也可能是一些細胞因子）但是這些癥狀，如譫妄和神經認知能力下降，與血液中HHV-6病毒的存在有關。
另外，無論是在體外和體內，研究人員觀察到裂解性HHV-6隨時間的增加，這表明在單一時間點篩選病毒的細胞治療產品(例如，預輸註產品)可能都不足以從最終治療產品或其體內中鑒定病毒陽性細胞。
最後研究人員還對同種異體CAR T細胞和自體CAR-T進行了對比，結果表明，無論是宿主細胞和細胞治療產品都可以擴增整個病毒庫，但是病毒再活化的相對時間、比例和持續時間可能因患者而異。
結論
總的來說，這些發現表明T細胞活化、增殖和培養持續時間與HHV-6再活化之間存在聯系，強調研發人員在開發和監測CAR T細胞療法時需要進一步考慮。
研究人員既然證明了T細胞與HHV-6再活化的關系，他們下一步想看看在其他相關T細胞療法中是否也會出現這種情況。
參考來源：
Caleb A. Lareau et al, Latent human herpesvirus 6 is reactivated in CAR T cells, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06704-2
