石遠凱教授：新一代PEG-rhG-CSF——拓培非格司亭進入國家醫保藥品目錄，給患者提供升白新選擇

前言

肺癌是中國最常見的惡性腫瘤，發病率、死亡率居高不下。近年來，盡管免疫治療、靶向治療和抗體偶聯藥物（ADC）等藥物研發進展迅速，但化療仍然是肺癌系統性治療的基石。然而，化療患者常常會出現嗜中性球減少癥（CIN），CIN可導致化療藥物劑量降低、治療時間延遲，增加感染和發熱的風險，從而增加治療費用、降低治療效果，嚴重影響患者的生存品質，甚至危及患者生命。重組人顆粒球刺激因子（rhG-CSF）是預防和治療CIN的有效藥物，拓培非格司亭作為新型聚乙二醇化rhG-CSF類藥物，於2023年6月30日被國家藥品監督管理局批準上市。近日，拓培非格司亭被納入2023年國家醫保藥品目錄，為惡性腫瘤患者提供了一個新的安全可靠的預防和治療CIN的藥物。基於此，醫脈通專門采訪拓培非格司亭上市前I-III期臨床試驗的主要研究者（PI） 中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授 ，就CIN防治現狀及拓培非格司亭在肺癌患者中的套用前景發表真知灼見。

專家簡介

石遠凱教授

醫脈通：CIN是足劑量、足療程化療中無法逾越的「絆腳石」，嚴重影響腫瘤患者的療效與預後，請您談談肺癌患者出現的這種血液學毒性反應具有什麽特點?請結合最新指南和專家共識，談談怎樣進行CIN的規範化管理？

石遠凱教授

中國醫學科學院腫瘤醫院

在免疫治療、靶向治療、抗體偶聯藥物（ADC）等腫瘤治療藥物快速發展的時代，化療仍是肺癌治療的基石。化療導致的嗜中性球減少（CIN）是骨髓抑制性化療藥物最常見的血液學不良事件和劑量限制性不良反應 ¹ 。其中，嗜中性球（ANC）減少的程度、持續時間與感染，甚至死亡風險直接相關，嚴重影響了化療藥物相對劑量強度（RDI）與既定周期。嗜中性球減少性發熱（FN）會增加死亡等風險，可能導致化療藥物劑量降低或治療延遲，從而降低療效。

因此，正確評估患者發生CIN的風險，早期辨識感染和FN並進行合理地預防和治療，對減少CIN相關並行癥、提高患者治療安全性及抗腫瘤化學治療的療效具有重要意義。【中國腫瘤化療導致的嗜中性球減少診治專家共識（2023版）】推薦首次使用具有骨髓抑制的化療藥物後24～72h使用重組人顆粒球刺激因子（rhG-CSF）以預防FN的發生 ¹ 。此外，患者在第2個周期和後續每周期化療之前要進行FN風險評估，如果患者前1個周期化療在未預防性使用rhG-CSF的情況下發生過FN或劑量限制性嗜中性球減少，下次化療後應該預防性使用rhG-CSF。

醫脈通：拓培非格司亭是中國自主研發的聚乙二醇化rhG-CSF，結構創新、藥效穩定，能夠強效保護治療全程。請結合其生物學特點及最新研究結果，談談拓培非格司亭相比於傳統rhG-CSF而言有哪些優勢？未來，拓培非格司亭在哪些方面還有待進一步的研究和發展？

石遠凱教授

中國醫學科學院腫瘤醫院

rhG-CSF已經在臨床套用30余年，是目前套用最多的預防、治療化療相關嗜中性球減少的有效藥物。rhG-CSF主要透過腎臟清除，且半衰期較短，需要每日靜脈註射或皮下註射，導致患者註射部位感染率增加，耐受性降低 ² 。基於對半衰期更長、使用更便捷的rhG-CSF的追求，聚乙二醇化rhG-CSF（PEG-rhG-CSF）問世，目前國內已上市的PEG-rhG-CSF均采用分子量為20kD的直鏈結構PEG修飾rhG-CSF。PEG分子大小與體內半衰期長短密切相關 ³ ，20kD直鏈結構PEG修飾的rhG-CSF培非格司亭體內平均半衰期（t1/2）為33.2h ⁴ ，臨床推薦劑量為6mg或100μg/kg ⁵ ，約為rhG-CSF推薦劑量（5μg/kg/d，連續給藥10天左右）的2倍 ⁶ 。

在研究人員的潛心鉆研、不斷求索之下，中國自主研發的新型PEG-rhG-CSF拓培非格司亭問世。拓培非格司亭註射液采用更加穩定的全新PEG結構（40kD Y型聚乙二醇，YPEG）修飾，相較於傳統PEG-rhG-CSF，拓培非格司亭具有較大的分子量，半衰期顯著延長，預期給藥劑量僅為傳統PEG-rhG-CSF產品的1/3，即使在較低劑量下，仍能夠透過一次預防性給藥，在整個化療周期內維持有效的血藥濃度，有效防止嗜中性球減少癥的發生。

拓培非格司亭III期臨床研究結果入選2023年歐洲腫瘤內科學會亞洲年會（ESMO ASIA），數據顯示：拓培非格司亭2mg和33μg/kg預防CIN的療效與安全性與rhG-CSF相當，僅需對照藥物PEG-rhG-CSF劑量的1/3即可達到相同療效，為患者提供了新的治療選擇 ⁷ 。此外，拓培非格司亭的固定劑量（每次2mg）給藥方式使患者用藥更加便捷。拓培非格司亭使用安全，患者的耐受性得到了保證。希望未來能夠開展更多拓培非格司亭在預防不同化療方案導致CIN方面的有效性和安全性的臨床研究，以使更多患者從拓培非格司亭的治療中受益。

醫脈通：拓培非格司亭於2023年6月30日被中國國家藥品監督管理局批準上市，並被納入2023年國家醫保藥品目錄。請問這將對國內升白領域產生哪些影響?有望為肺癌患者帶來哪些獲益？

石遠凱教授

中國醫學科學院腫瘤醫院

拓培非格司亭作為中國自主研發的新型PEG-rhG-CSF，在保證高效升高嗜中性球的同時，具有良好的安全性和用藥便捷等特點，為CIN防治提供了新的便捷的治療選擇，有效保障肺癌患者接受足劑量、足療程化療。

拓培非格司亭正式進入2023年醫保藥品目錄，將會使更多患者享受到這一創新藥物帶來的臨床獲益。

參考文獻：

1.中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會,等.腫瘤化療導致的嗜中性球減少診治中國專家共識(2023年版)[J].中華腫瘤雜誌.2023;45(7):575-583.

2.周建紅,等.聚乙二醇化重組人顆粒球集落刺激因子的臨床套用進展[J].醫學綜述.2021;27(15):3067-72.

3.Yamaoka T, et al. Distribution and tissue uptake of poly (ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice. 1994;83(4):601-6.

4.Johnston E, et al. Randomized, Dose-Escalation Study of SD/01 compared With Daily Filgrastim in Patients Receiving chemotherapy. Journal of Clinical Oncology. 2000;18(13): 2522-8.

5.Griffiths EA, et al. NCCN Guidelines® Insights: Hematopoietic Growth Factors, Version 1.2022: Featured Updates to the NCCN Guidelines. 2022;20(5):436-42.

6.Yang B-B, et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pegfilgrastim. Clin Pharmacokinet. 2011;50(5):295-306.

7.Yuankai Shi, et al. The prophylactic efficacy of telpegfilgrastim, a Y-shape branched pegylated rhG-CSF in patient with chemotherapy-induced neutropenia: a multicenter, randomized phase Ⅲ study.2023 ESMO ASIA .441P.

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