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二甲雙胍（metformin）是一種治療2型糖尿病的藥物，全球範圍內，約1.5億人在服用二甲雙胍，它是目前套用最廣泛的口服降糖藥之一。除了降糖，它還能降低糖尿病患者的體重。但是幾十年來，二甲雙胍降低體重的作用機制一直未得到澄清。今日在【自然】子刊Nature Metabolism上發表的兩篇最新研究揭示了二甲雙胍減肥的新作用機制。Nature Metabolism也特別釋出了評論文章，指出探索二甲雙胍的下遊訊號通路，可能帶來更為安全可靠的減肥療法。
雖然二甲雙胍早在上世紀50年代就被用於降血糖，但是隨著科學家的不斷深入研究，二甲雙胍的新功能不斷被發現，除了人們熟知的降糖之外，還具有保護心血管、減肥、改善血脂代謝、降低部份癌癥風險，抗衰老等等，因此它也被稱為「神藥」。
此前的研究已經顯示，二甲雙胍的減重效果主要來源於抑制食欲，然而它如何達到抑制食欲的作用卻讓科學家爭論了幾十年。雖然二甲雙胍具有抑制電子傳遞鏈復合體1的作用，但是它在大部份組織中的濃度很低，無法發揮這一作用，那麽它又如何對全身的新陳代謝產生廣泛的影響呢？因此科學家們將目光轉向二甲雙胍在腸道可能產生的作用，因為二甲雙胍在腸道細胞中的濃度是最高的。
而今日在Nature Metabolism上發表的最新研究中，史丹佛大學Jonathan Z. Long博士率領的研究團隊發現，二甲雙胍在人類和動物的腸道中能夠促進腸道細胞產生稱為Lac-Phe的代謝產物。Long博士團隊此前的研究顯示，Lac-Phe是基於乳酸和苯丙胺酸合成的代謝分子。人類劇烈運動會導致血液中乳酸水平升高，而Lac-Phe的水平也隨之升高，Lac-Phe具有降低食欲的作用，在小鼠模型中長期使用Lac-Phe會降低脂肪組織水平胡體重，改善葡萄糖穩態。
為了進一步確認二甲雙胍的減肥作用是否依賴於Lac-Phe介導的訊號通路，研究人員使用了一種小鼠模型，這種小鼠的細胞中不表達合成Lac-Phe的關鍵酶CNDP2，因此無法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂飲食8周後體重都會顯著增加，服用二甲雙胍會導致野生型的小鼠食欲下降，體重增加減緩，而在CNDP2敲除小鼠中，二甲雙胍卻幾乎沒有效果。
▲在CNDP2敲除小鼠中，二甲雙胍的減重效果大振幅削弱（圖片來源：參考資料[3]）
進一步研究發現，二甲雙胍在腸道可以透過抑制表達CNDP2的腸道上皮細胞的電子傳遞鏈復合體1，提高乳酸流入細胞內的水平，從而刺激Lac-Phe的生成。至此，科學家們搭建了二甲雙胍減肥的完整訊號通路。口服二甲雙胍在腸道刺激表達CNDP2的腸道上皮細胞生成Lac-Phe，而Lac-Phe透過作用於腦腸軸抑制食欲，達到減肥效果。
▲二甲雙胍產生減肥作用的訊號通路（圖片來源：參考資料[1]）
在人類中，二甲雙胍和Lac-Phe水平之間的關聯也在同日發表在Nature Metabolism上的另一項研究中得到了證實。哈佛大學和愛爾蘭都柏林聖三一大學（Trinity College Dublin）科學家組成的聯合團隊透過對7項觀察性和幹預性研究的數據進行分析，發現二甲雙胍在健康人和2型糖尿病患者中，均能夠顯著提高Lac-Phe水平。而且Lac-Phe水平在食用食物之後提升，和生長素釋放肽和瘦素等其它抑制食欲的激素具有類似的調控機制。作者表示，靶向Lac-Phe訊號通路可能產生更強的食欲抑制效果，為治療肥胖癥帶來一種安全和有效的全新藥物型別。
Nature Metabolism發表的評論文章也指出，近年來，GLP-1類藥物在減肥方面的卓越療效得到廣泛關註，然而體重的快速下降可能導致肌肉組織的流失和基礎代謝率的降低。如今多家生物醫藥公司已經在開發降低體重的同時，保存肌肉組織的減肥療法。與GLP-1類藥物相比，二甲雙胍的減肥效果更為溫和和緩慢，評論文章表示，靶向Lac-Phe下遊通路的研究能否帶來避免目前減肥藥副作用的安全可靠療法，讓我們拭目以待。
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參考資料：
[1] TeSlaa (2024). Metformin induces a Lac-Phe gut–brain signalling axis. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01014-x
[2] Scott et al., (2024). Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7
[3] Xiao et al., (2024). Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9
[4] Popular diabetes drug Metformin has other health benefits like anti-aging effects, researches say. Retrieved March 18, 2024, from https://abc7.com/metformin-diabetes-health-benefits-longevity/14087273/#:~:text=Metformin is the most widely,to treat Type 2 diabetes.
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