冠脈造影無狹窄，患者為何總是胸悶胸痛？「元兇」可能是他！

2024-01-27健康

對於突然出現較為劇烈的胸痛、胸悶伴有汗出等癥狀，我們通常考慮是由冠心病等心血管病變所引起的。然而，如果胸痛患者並未查出與癥狀相對應的冠脈病變時，又該如何尋找病因、如何治療呢？這不，還真有醫生遇到了這種情況，結果怎麽樣……我們一起來看看。

冠脈造影無狹窄，患者為何卻總是胸悶胸痛？

近日李醫生接診了一個奇怪的病人王大媽，65歲的王大媽近半年來一直被間斷胸痛、胸悶等癥狀困擾，且伴有汗出、活動耐力下降等不適表現。王大媽原本身體還算不錯，除了高血壓並未有其他疾病，平時幹體力活、爬山都不成問題。然而，就在大約四五個月前，她突然出現了間斷性的胸痛、胸悶、氣短，一般持續2-3分鐘可緩解，但反復發作，最難受的時候疼的大汗淋漓，別說幹活，就是走路都很困難。

王大媽就診後，李醫生考慮是冠心病，進一步完善了檢查，冠脈造影檢查發現，王大媽的確存在冠脈狹窄的情況，但冠脈狹窄程度只有30%-50%，屬於輕中度狹窄，然而給予冠心病常規藥物治療後，王大媽的癥狀改善卻並不明顯。這讓李醫生很困惑，按照臨床經驗，這種程度的狹窄很少會出現這樣嚴重的癥狀，而且常規服用冠心病藥物是可以改善、控制病情的。

那麽，到底是什麽原因導致了患者嚴重癥狀的發生呢？針對王大媽癥狀和實際病變程度的嚴重不對等，李醫生在團隊內展開了病例討論，仔細分析研究。在主任的提醒下，李醫生終於想到了一種容易被忽視的致病原因——冠狀動脈微血管疾病(CMVD)。透過進一步檢查，王大媽確診為CMVD，在常規治療基礎上，加用了復方丹參滴丸治療2個月，王大媽現在已經極少有胸悶胸痛發作。

從機制到臨床，復方丹參滴丸有效改善患者癥狀，助力更佳CMVD管理

復方丹參滴丸是臨床常用於治療冠心病、心絞痛的中成藥之一，現代藥理學研究表明復方丹參滴丸除具有抗氧化、抗炎、保護血管內皮，抑制軔脈粥樣斑塊形成及內膜增生，降低心肌耗氧，改善能量代謝，保護心肌細胞和抑制血小板的黏附和聚集的藥理作用外 ，復方丹參滴丸還可改善微血管迴圈，對缺血再灌註損傷和其他原因引起的微迴圈障礙都具有良好的預防和治療作用 ¹ 。

機制探索，復方丹參滴丸再灌註前後給藥可有效改善心臟微迴圈障礙

ღ 再灌註前復方丹參滴丸一次性給藥高劑量或按照臨床規定劑量連續給藥均可改善I/R引起的心臟微迴圈障礙和心肌損傷

北京大學基礎醫學院中西醫結合教研室韓晶巖教授團隊開展的一項藥理學研究 ² 用結紮大鼠冠狀血管前降支30分鐘後再通建立心肌缺血再灌註(I/R)損傷模型，在缺血前90分鐘，一次性灌胃給予復方丹參滴丸(CP)低(0.1g/kg)、中(0.4g/kg)、高劑量(0.8g/kg)，評估CP一次性預給藥對I/R損傷引起的大鼠心臟微迴圈障礙和心肌細胞損傷的保護作用。研究結果顯示，缺血再灌註後，大鼠冠狀血管的細動脈和細靜脈紅血球流動速度顯著降低， 復方丹參滴丸高劑量可以顯著地抑制缺血再灌註引起的大鼠心臟冠狀血管細動脈和細靜脈紅血球流動速度的降低(圖1) 。

圖1. 復方丹參滴丸對心臟冠狀血管細動脈和細靜脈紅血球流動速度的影響（左：心臟冠狀血管細動脈紅血球流速變化；右：心臟冠狀血管細靜脈紅血球流速變化）

此外，研究還顯示復方丹參滴丸低、中、高劑量一次性預給藥可減少心臟毛細血管和心肌細胞超微結構的改變和心肌細胞雕亡。而復方丹參滴丸高劑量一次性預給藥還可顯著抑制心臟灌流量的降低(圖2)，抑制白蛋白的漏出，抑制細胞間黏附分子-1(ICAM-1)表達(圖3)，抑制心肌組織內髓過氧化物酶(MPO)的活化，減少心肌梗死面積，抑制心肌細胞雕亡，抑制IκB-α降解和P50的和轉移。

圖2. 復方丹參滴丸對心肌I/R後大鼠心臟血流量的影響

圖3. 復方丹參滴丸對心肌I/R後大鼠心臟血管內皮細胞黏附分子ICAM-1表達的影響

韓晶巖教授團隊開展的另一項藥理學研究 ³ 用結紮大鼠冠狀動脈左前降支30分鐘後再通建立的I/R模型，於缺血前6天，每日灌胃給予CP各劑量((0.1/0.4/0.8g/kg/d)，探索連續6天給予不同劑量CP是否能抑制I/R引起的大鼠心臟微迴圈障礙和心肌損傷，並探討了CP的作用機制。

研究結果顯示， 灌註前6天按照臨床等效劑量(0.1kg/d)和4倍、8倍高於臨床等效劑量連續給藥復方丹參滴丸均可抑制I/R引起的大鼠心臟微迴圈障礙和心肌損傷 。復方丹參滴丸可顯著改善I/R，減輕大鼠心肌梗死面積、心肌損傷，抑制IR引起的大鼠心臟表面血流量、心臟表面細靜脈紅血球流速的降低和白蛋白的漏出(圖4)。

圖4. CP連續給藥對I/R介導的大鼠心臟血漿白蛋白滲出的影響 a表示Sham組(a1) 、I/R組(a2)、CP0.1+I/R 組(a3)、CP0.4+/R 組(a4) 和CP0.8+I/R 組(a5) 大鼠在再灌註60分鐘時冠狀血管細靜脈白蛋白的漏出狀態圖；b表示在再灌註60分鐘時，Sham組、IR組、CP0.1+I/R組、CP 0.4+I/R組、CP0.8+I/R組大鼠心臟冠狀血管細靜脈內外FITC標記白蛋白的熒光強度比統計圖

此外，研究顯示復方丹參滴丸還可抑制大鼠心肌細胞雕亡，抑制促雕亡蛋白Caspase-3和 Bax的表達，促進抗雕亡蛋白Bcl-2的表達，抑制大鼠外周血顆粒球CD11b、CD18的表達、大鼠心肌細胞內IκB-α表達量的降低和核因子κB(NF-κB)的 P65亞基的核轉移、大鼠心組織中MDA和外周血顆粒球的過氧化物和心肌組織中GSH的降低。復方丹參滴丸還可抑制大鼠心肌組織中的尼克醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase)亞基p67phox、p47phox從細胞漿到細胞膜的轉位，抑制胞膜gp91phox的表達。

ღ復方丹參滴丸再灌註後給藥可改善I/R引起的大鼠微迴圈障礙和心肌損傷，減輕心肌纖維化

另一項基礎研究 ⁴ 用結紮大鼠冠狀動脈左前降支30分鐘後再通建立的I/R模型，在再灌註3小時後開始給予CP(0.4g/kg和0.8g/kg)，每日1次、連續給藥6天，探索了復方丹參滴丸在再灌註引起的心臟微迴圈障礙和心肌損傷發生後，是否可以阻斷心肌纖維化。研究結果顯示，復方丹參滴丸再灌註後連續給藥可透過抗氧化等作用有效改善I/R後心臟微迴圈障礙和心肌損傷，使細靜脈紅血球流速增高，白蛋白滲出減少，血流量增加，心肌梗死面積減小(圖5) 。

圖5. 復方丹參滴丸對I/R誘導大鼠心肌梗死面積的影響

此外，該研究還表明，復方丹參滴丸可抑制心肌組織中趨化因子S19、TGF-β1、Smad磷酸化、Smad4表達，使遊出於血管外的單核球減少，最終使I/R後的心肌纖維化減輕。研究進一步證實復方丹參滴丸能使I/R後嗜中性球釋放的MPO減少和抑制MPO活性增高(圖6)，MPO減少能降低過氧化物的產生和活性氧自由基(ROS)的釋放，從而減輕心臟微迴圈障礙，這是復方丹參滴丸抑制趨化因子S19，減少單核球聚集，最終減輕心肌纖維化的機制。

圖6. 復方丹參滴丸對心肌組織中MPO活性的影響(A. MPO水平：A1，假手術組；A2再灌註3h 組；A3，再灌註6d 組；A4 再註後CP 0.4 g/kg組；A5再灌註後給予 CP0.8g/kg 組。B.各組MPO活性的統計結果)

臨床獲益，復方丹參滴丸有效改善微迴圈障礙和CMVD患者癥狀及遠期預後

ღ復方丹參滴丸降低臨床PCI術後的心肌缺血、改善心肌血流和微迴圈

天津醫大二附院李廣平教授牽頭開展的一項多中心、隨機對照研究 ⁵ ，共納入500例直接PCI的急性ST段擡高型心肌梗死(STEMI)患者，隨機分為治療組（常規治療基礎上，行冠造前口服20粒復方丹參滴丸，隨後10粒，3 次/天）和對照組（常規治療），旨在評估復方丹參滴丸在急性STEMI直接經皮冠狀動脈介入治療(PCI)中的臨床作用及對臨床事件的影響。研究結果顯示，復方丹參滴丸可顯著降低PCI術後的心肌缺血、改善心肌血流和微迴圈，治療組PCI術後LVEF明顯高於對照組，室壁瘤發生率低於對照組(Ｐ＜0.05）。此外，治療組PCI術後胸痛發生率、PCI術後的心律不整和住院期間的心律不整發生率明顯低於對照組(圖7) 。

圖7. 患者住院和隨訪期間臨床事件發生率和左室射血分數比較

ღ復方丹參滴丸聯合尼可地爾改善CMVD患者心絞痛發作次數與時間

一項隨機對照研究 ⁶ 評估了復方丹參滴丸聯合尼可地爾治療微血管性心絞痛的療效，研究納入中國80例微血管性心絞痛患者，隨機分為觀察組與對照組，兩組患者均使用阿司匹林、 β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑及他汀類藥物等藥物進行基礎治療，此外對照組患者給予尼可地爾治療，研究結果顯示，與對照組相比， 觀察組心絞痛發作次數顯著減少、心絞痛持續時間明顯縮短(表1) 。此外， 觀察組較對照組顯著提高治療3個月後臨床癥狀有效率及常規心電圖的 ST-T 改善(表1) 。

表1. 心絞痛發作次數、持續時間、有效率及常規心電圖的ST-T改善情況比較

ღ復方丹參滴丸改善PCI術後無復流者心肌微迴圈、心功能及預期預後

一項隨機對照研究 ⁷ 納入180例PCI術後無復流的心肌梗死性冠心病患者，隨機分為觀察組和對照組，對照組采取抗凝、抗血小板聚集和營養心肌等常規治療，觀察組在常規治療的基礎上於PCI術後加用復方丹參滴丸，2組均持續套用3個月。研究結果顯示，治療前，2 組患者TIMI血流分級無顯著差異(P＞0.05)， 治療後觀察組心肌梗死溶栓(TIMI)血流分級為0-2級患者比例顯著低於對照組，觀察組3級患者比例顯著高於對照組(P＜0.05) (圖8 ) 。

圖8. TIMI血流分級比較

此外該研究還顯示，治療後觀察組左心室收縮末期內徑(LVESD)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)水平顯著低於對照組( P＜0.01)，左心室射血分數(LVEF)水平顯著高於對照組( P＜0.01)。觀察組患者主要遠期心血管事件總發生率顯著低於對照組( P＜0.05) 。

表2. 治療後主要遠期心血管事件發生率和心功能指標比較

基於上述研究結果， 【冠狀動脈微血管疾病中西醫結合診療專家共識】 ⁸ 推薦微血管性心絞痛辨證屬氣滯血瘀證患者，可在西醫常規治療的基礎上套用復方丹參滴丸(強推薦) 。

總結

CMVD是導致冠狀動脈造影顯示正常和非阻塞性冠狀動脈病變患者不良預後的最重要原因。中西醫結合治療已成為CMVD管理新趨勢。現代藥理學研究證實復方丹參滴丸可改善缺血性損傷，減少氧化應激，抑制黏附分子表達，改善血管內皮損傷，減少血漿白蛋白的漏出，減少細胞雕亡，恢復灌流量，減少心肌梗死面積，改善微迴圈障礙。此外，臨床研究也證實在常規治療基礎上聯合復方丹參滴丸可有效改善CMVD患者微迴圈、心肌血流和心功能，顯著減少微血管性心絞痛發作次數和持續時間，降低遠期心血管不良事件發生率，改善患者預後。

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