一直以來，肥胖與多種健康問題都密切相關，正因為如此，肥胖也被定義為「對健康構成風險的異常或過量脂肪堆積」，通常如果體重指數超過25，就可以定義為超重，而如果超過30，這屬於肥胖的問題，從上世紀70年代到2016年，全球兒童和青少年的超重和肥胖發生率增加了4倍，而根據世衛組織的報道，全球大約有59%的人屬於超重或肥胖。
肥胖人群的主要死亡原因是心腦血管疾病，其次是2型糖尿病，肥胖人群與2型糖尿病的發病率升高密切相關，因此，在對抗糖尿病的道路上，人們一直在尋求那些能夠降糖同時，又能夠有效減重的藥物。隨著研究的不斷深入，腸促胰島素樣肽類激動劑類藥物，已經成為了降糖減重藥物的新靶點。
大名鼎鼎的減肥神藥「司美格魯肽」，就是這類藥物中的佼佼者，它透過啟用胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體，從而達到刺激胰島細胞釋放胰島素，降低血糖的作用，於此同時，該類藥物還能夠調節食欲，抑制胃排空和胃腸道的蠕動，增加飽腹感，因此，在促進減肥方面，也有著高效的作用。
實際上，腸促胰島素樣肽並不只有GLP-1一種，腸道中還有其他的同類肽，如果一種藥物能夠同時啟用更多的腸促胰島素樣肽，是不是能夠起到更顯著的降糖，減重等作用呢？好訊息是，這樣的藥物目前已經上市，並已經在國內獲得了批準，它就是具有雙重受體激動作用的雙靶點降糖藥物——替爾泊肽。
替爾泊肽是獨立於GLP-1受體激動劑類藥物之外的一種新型多靶點藥物制劑，它最早於2022年5月在美獲批用於2型糖尿病的治療，在2023年11月，該藥物有獲批用於肥胖癥的治療，而2024年6月，該藥物在國內的上市申請也已經獲批。該藥物在降糖減肥的同時，還能夠改善患者的生活質素，減少肥胖相關的並行癥，能夠扭轉體重增加帶來的健康不良影響。
近日發表在內分泌學前沿（Front . Endocrinol）上的一篇綜述中，對替爾泊肽的重要藥理作用進行了總結，結合這篇綜述的內容，為大家介紹下這個新型的雙靶點降糖藥。
全球首款雙腸促胰島素樣肽制劑
替爾泊肽是一種由 39 個胺基酸組成的線性合成肽，分子量約為 48 KDa，由結構上類似於胰高血糖素、人 GIP、GLP-1、艾塞那肽-4 的胺基酸序列「融合」而成。其中 19 個胺基酸與 GIP 相似。該肽序列在位置 2 處含有 Aib 殘基，該殘基占據 DPP-4 結合位點，從而產生 DPP-4 抗性。
此外，它在位置 20 處存在一個透過接頭與賴胺酸殘基連線的 C20 脂肪酸鏈，這使分子能夠高親和力結合迴圈白蛋白，從而將半衰期延長至 5 天，允許每周皮下給藥一次。受體結合研究表明，它對 GLP-1R 和 GLP-1 的結合親和力分別比天然 GIP 低 5 倍左右，與內源性 GIP 相似。事實上，從分子角度來看，它的強度與內源性 GIP 相當，但弱於天然 GLP-1（約 13 倍）。現有數據表明，高血糖可能導致 GIP-R 下調，從而降低其反應。然而，大量數據表明，使用能夠恢復正常血糖狀態的分子可以逆轉這種抵抗。同時，GIP受體訊息傳遞可阻斷嘔吐並減輕 GLP-1受體啟用的其他不良副作用。因此，替爾泊肽的上市，增強了腸促胰島素類藥物的有效性並減少副作用。
替爾泊肽的藥理生理作用
到目前為止，已對大鼠 β 細胞、重組 GLP-1受體 和 GIP-受體表達細胞系以及人類胰島進行了體外臨床前試驗。這些研究表明， 替爾泊肽對於GLP 和 GIP受體的組合啟用作用，可顯著促進胰島素敏感性、食欲抑制和環磷酸腺苷 (cAMP) 代謝，效果顯著優於單一藥物（GLP 或 GIP） 。與傳統的減肥藥物相比，這可顯著提升減肥效果 (WL)。
小鼠模型的體內研究證實了上述結果，並強調了該藥物的長期減肥效果。在肥胖小鼠中， T替爾泊肽幹預已被證明可以增強 β 細胞增殖和功能，降低葡萄糖毒性並延長壽命，這也說明該類藥物對於胰島細胞的保護作用。
替爾泊肽的多器官保護作用
GIP 受體啟用對其他組織能夠產生的多效性作用（由典型的蛋白 G 偶聯受體途徑以外的機制介導）可能會帶來額外的益處。替爾泊肽提高了胰島素水平，降低胰高血糖素水平，可能對肝臟和肌肉產生間接影響。動物模型實驗數據表明，GIP 可抑制外周動脈重塑，從而透過作用於心臟和血管中的受體表現出抗動脈粥樣硬化活性。
GIP似乎還能減少自由基氧化應激物質。數據表明，GIP-受體的啟用會降低脂肪組織炎癥和細胞因子水平（如IL-6），並促進血清脂聯素水平的升高，脂聯素是一種具有抗炎作用和對糖尿病腎病有益作用的細胞因子，這可以解釋它對腎臟的潛在有益作用。它 還能誘導一氧化氮介導的血管舒張，因此可能對心血管疾病和腎臟產生正向的健康影響 。
另一方面，在腎臟中，位於近端小管和腎小球前部的 GLP1-受體的啟用會增加 cAMP 水平，進而觸發 PKA 活性，抑制氧化性腎損傷，從而延緩糖尿病腎病的發展。對腎臟的作用似乎是直接透過影響腎小球旁裝置的腎素分泌細胞來實作的，這些細胞的刺激可能會導致排鈉增加和減少高濾過，間接透過降低血管緊張素 II 水平、增加一氧化氮來導致內皮血管舒張和改善腎臟疾病的風險因素（高血糖、高血壓、肥胖）。
替爾泊肽的療效數據
第一個測試替爾泊肽臨床療效的臨床試驗是 SURPASS 計劃，這是一項在三個獨立佇列中進行的六階段試驗 - 日本（SURPASS-J）、亞太地區（SURPASS-AP）和心血管結果試驗（SURPASS-CVOT）。
在這些試驗中，選擇了3種不同的劑量（每周 5、10 和 15 毫克 替爾泊肽）的療效和安全性與傳統腸促胰島素、基礎胰島素或安慰劑進行了比較。在所有試驗中，替爾泊肽在降低糖化血紅蛋白水平、降低血糖、減重和不良心血管事件風險方面均優於其對照藥。
例如，在 SURPASS-2 研究中，劑量為 5、10 和 15 毫克的替爾泊肽平均使糖化血紅蛋白降低了 -2.18% ，對比使用司美格魯肽降低了 -1.86%，在減肥方面，使用替爾泊肽的患者體重降低了 9.3公斤，而司美格魯肽組的平均體重減少了 5.7 公斤。
正在進行的 SURMOUNT 試驗證實了 SURPASS 試驗的結果。這些試驗是專門為評估替爾泊肽 在肥胖管理中的有效性和安全性而設計的研究。這項四期試驗的第一階段已經得出結論，與安慰劑相比，替爾泊肽不但降低了2,539 名肥胖患者的體重，還使受試者的平均收縮壓 (SBP)出現了具有臨床意義的下降。值得註意的是，替爾泊肽還與患者血脂水平、腰圍和空腹胰島素水平的降低相關。
除此之外，在相關臨床試驗研究中，替爾泊肽還被證明在改善脂肪肝，改善睡眠呼吸暫停症候群等肥胖相關疾病方面，有著良好的療效和作用，當然這些作用，都是基於該藥物良好的減重作用以及代謝改善作用，該藥物的上市，為改善肥胖以及2型糖尿病患者的治療，帶來了一種新的選擇，還可能會為肥胖治療帶來新的局面，是一種非常有潛力的新型降糖、減重藥物。
參考文獻：
Corrao S, Pollicino C, Maggio D, Torres A and Argano C (2024) Tirzepatide against obesity and insulin-resistance: pathophysiological aspects and clinical evidence. Front. Endocrinol. 15:1402583.
