肝癌轉化治療策略

2023-12-06健康

作者：胡智明

文章來源：中華肝膽外科雜誌, 2023, 29(6)

摘要

以外科為主導的綜合治療是肝癌診療的重要共識。肝切除術、肝移植術是肝癌患者獲得長期生存的重要手段。隨著肝臟外科技術的發展，肝臟手術已無禁區。轉化治療為初始不可切除肝癌患者帶來了手術根治的希望。本文對剩余肝體積不足肝癌的轉化治療、腫瘤學不可切除中晚期肝癌的降期轉化治療、轉化後手術時機選擇等問題進行探討，並就形成肝癌轉化治療的規範進行展望。

肝癌轉化治療是將不可切除肝癌轉為可切除肝癌。肝癌不可切除的原因主要包括兩方面：一是患者全身情況不能承受手術創傷、肝功能不能耐受、剩余肝體積(future liver remnant，FLR)不足等外科學不可切除情況；二是技術可切除，但切除以後不能獲得比非手術治療更好的療效，稱為腫瘤學不可切除。筆者認為肝癌轉化治療就是運用積極的治療方法，消除肝癌不可切除因素，將不可切除的手術轉化為可根治性切除的手術，在圍手術期安全的前提下達到手術安全性和徹底性。本文對FLR不足和腫瘤學不可切除肝癌的轉化治療方法和應對策略作一探討。

一、FLR不足肝癌的轉化治療

FLR是否足夠是影響術後肝功能衰竭和圍手術期死亡的決定性因素。目前臨床上評估肝臟儲備功能主要透過吲哚氰綠滯留試驗定量肝臟儲備功能。吲哚氰綠15 min滯留率(indocyanine green retention rate at 15 minute，ICG R15)<10%的患者可耐受大範圍的肝切除，同時必須保留足夠的FLR才可以降低肝切除術後肝功能衰竭的發生率：對於正常肝臟，FLR/標準肝體積(standard liver volume，SLV)需大於30%；對於慢性肝病患者，FLR/SLV需大於40%；對於肝硬化患者，FLR/SLV則要超過50%。對於前期評估FLR不足的患者，或鄰近肝內重要管道的肝臟腫瘤，若要達到切緣>1 cm的目標，需實施計劃性肝切除。

目前，對於有計劃使FLR再生、肥大的過程還沒有共識的專業名詞，較常用的名詞包括"養肝技術""增肝技術""預留肝臟容積擴增技術(future liver remnant augumentation technique，FLRAT)"等，筆者認為"FLRAT"更為貼切。FLRAT是計劃性肝切除的重要環節，即透過各種手段在較短的時間內有效增加FLR。近50年來，門靜脈結紮術/門靜脈栓塞術(portal vein ligation/portal vein embolization，PVL/PVE)、聯合肝臟離斷和門靜脈結紮的二步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)、肝靜脈剝奪術(liver venous deprivation，LVD)三種主要FLRAT相繼被提出。

1．PVL/PVE：

PVL最早於20世紀70年代提出，透過結紮患側肝臟門靜脈，使患側肝臟萎縮，從而促進對側肝葉增生，提高手術安全性[1]。PVE是透過介入完成患側門靜脈的栓塞，大大減少了手術創傷，20世紀80年代，Kinoshita等[2]率先將該技術套用於臨床，90年代初，先後報道了PVE套用於合並慢性肝病、慢性肝炎或肝硬化的肝癌患者。目前，PVE轉化成功率為60%~80%，並行癥發生率為10%~20%。術後剩余肝臟增生通常需4~6周，在此期間腫瘤有進展的可能，約20%的肝癌患者由於腫瘤進展或FLR不足而失去手術機會。為了增加肝臟增生的速度，Nagino等[3]采用了PVE+經肝動脈栓塞術，結果表明，出現肝臟壞死、肝膿腫、膽道逆行感染等並行癥的風險增加。2013年Shindoh等[4]又提出了高選擇性PVE，即患側門靜脈栓塞聯合肝臟Ⅳ段門靜脈栓塞，分隔左右兩側肝臟，阻斷左右兩側交通支，迫使門靜脈血液全部由患側流往健側，促進剩余肝臟迅速增生，手術切除間隔時間縮短至20.2 d。PVE後肝臟體積增長速度與肝硬化程度、栓塞技術等因素相關。筆者團隊的研究結果證實，PVE聯合經導管肝動脈栓塞化療(trashepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE)可控制腫瘤生長，顯著改善二步切除術後的預後[5]。雖然PVE的安全性好、創傷小、患者的接受度高，但是對於肝硬化伴腹水、門靜脈高壓伴食道胃底靜脈曲張中度以上的高齡患者，應該謹慎選擇PVE。筆者體會對於FLR不足的患者術前可套用PVE的適應證包括：(1)肝功能Child-Pugh分級A級，或經短期護肝等治療可以達到A級；(2)正常肝臟者，FLR/SLV<40%；肝功能受損者(10%≤ICG R15≤20%)，FLR/SLV <50%；(3)保留側肝臟無腫瘤；(4)無重度食道胃底靜脈曲張；(5)保留側肝葉內膽管由於腫瘤壓迫導致阻塞性黃疸者可行經皮經肝膽管引流術或內支架退黃後再行PVE；(6)腫瘤無遠處轉移[6]。

2．ALPPS：

在PVE基礎上，ALPPS進行肝臟原位實質分隔阻斷肝內血流交通，從而迅速誘導FLR增長，第一步術後1~2周內可使FLR增生47%~192%，大大減少兩期手術間隔，二期手術腫瘤切除率為95%~100%[7]。研究表明，對於FLR不足的肝癌患者，采用ALPPS完成二期肝切除手術的比例為97.8%，顯著高於采用PVE的67.7%[8]。2015年首次ALPPS國際會議對於ALPPS提出了8項建議，強調在保證PVE操作質素的前提下，對PVE術後殘余肝增長不滿意的患者，仍可以進行補救性的ALPPS[9]。有學者建議，增生的方式應根據FLR/SLV的不同來選擇：若FLR/SLV<30%，建議選擇ALPPS；若FLR/SLV為30%~40%時，應選擇PVL或PVE[10]。但目前來說，ALPPS能否使肝癌患者生存獲益仍有爭議，根本原因為術後較高的死亡率及並行癥發生率。一項對320例行ALPPS患者的術後分析發現，術後90 d總死亡率為8.8%，其中肝功能衰竭占死亡原因的75.0%[8]。研究表明，相對於PVE，ALPPS誘導的增生肝細胞密度更大、尺寸更小、肝組織出現竇狀隙狹窄的頻率更高，肝細胞內胞器和脂褐素顆粒也較PVE少，提示ALPPS後有增生的不成熟肝細胞，而不成熟的肝臟增生往往讓人錯估FLR，這是導致術後肝功能衰竭發生率高的原因之一[11]。為了降低ALPPS的術後死亡率和並行癥發生率，許多學者對ALPPS進行了微創化的改良，包括：(1)全腹腔鏡下進行兩期ALPPS手術，使用肝臟索帶；(2)腹腔鏡門靜脈結紮聯合射頻肝臟分隔；(3)PVE聯合射頻肝臟分隔；(4)保留肝中靜脈，減少肝臟4段缺血、壞死和膽漏；(5)同時結紮右肝管以加快剩余肝增生等[12]。筆者所在中心曾在ALPPS基礎上，改進使用經皮射頻或微波消融聯合PVE對肝細胞癌患者施行計劃性肝切除術，取得了一定的效果[13]。雖然改良ALPPS能夠有效減少創傷、增加患者的接受度，但由於手術操作復雜、創傷大、並行癥發生率高，仍需大量高級別臨床證據證明其遠期療效。

3．LVD：

2016年，有學者介紹了一位因頑固性腹水而行經頸靜脈肝內門體靜脈分流術的病例，該患者由於右肝靜脈和門靜脈右支的早期血栓完全形成，右肝呈進行性萎縮，左肝明顯肥大，但肝功能逐漸改善直至完全恢復[14]。這個發現給計劃性肝切除誘發殘余肝體積增大帶來了新的思路，即聯合套用PVE和肝靜脈栓塞(hepatic vein embolization，HVE)促使FLR快速增生，並命名為LVD。LVD透過雙介入操作聯合PVE、封堵肝靜脈流出道，相應也減少栓塞區、非栓塞區間血管交通支的形成，進一步刺激促進FLR增生。同年Guiu等[15]首先完成了7例LVD手術，包括肝細胞癌2例、膽管癌4例、結腸癌肝轉移1例，其中6例患者平均等待時間23 d成功完成手術切除，1例患者因腹膜轉移失去了手術機會，FLR平均增長45.0%，主要不良反應為穿刺部位疼痛和發熱，沒有出現ALPPS中肝臟細胞不成熟增生的情況，提示LVD在技術上可行，其增生速度明顯快於PVE，稍慢於ALPPS。多項研究報告了類似HVE+PVE的相關技術，命名有所不同[16,17]。一項LVD對比ALPPS的回顧性研究發現，采用LVD患者術後Clavien- Dindo Ⅲ級以上並行癥發生率(13.2%比20.5%)及90 d內死亡率(1.7%比6.8%)遠低於行ALPPS的患者，且LVD組的手術時間、失血量及住院時間較ALPPS組明顯減少，提示LVD安全性可能優於ALPPS[18]。今後需要有更多大樣本隨機對照研究比較LVD與PVE、ALPPS的優劣，給廣大患者提供選擇依據。

二、中晚期肝癌的降期轉化治療

轉化治療方法既有局部治療，又有系統治療。局部治療包括TACE、經導管肝動脈栓塞放療(transarterial radioembolization，TARE)、肝動脈灌註化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)和消融治療等，系統治療包括傳統化療、靶向藥物、免疫檢查點抑制劑。此外，還包括靶向、免疫和局部三者相互配合的聯合治療。

1．局部治療：

TACE是不可切除肝癌最常用的治療方法。一項多中心研究表明，超過米蘭標準的肝癌患者經過TACE降期後行肝移植，腫瘤復發率遠低於未降期行肝移植患者[19]。研究顯示，9.9%(82/831)的初始不可切除肝癌患者經TACE治療後轉化成功，轉化切除率為8.2%[20]。筆者中心對難以根治原發性肝癌經過TACE治療，轉化成功率為11%，與相關文獻報道基本相仿[21]。

HAIC是中晚期肝癌的重要治療手段，以HAIC為核心的轉化治療展現出較好的腫瘤反應率及患者生存率。相較於TACE，HAIC治療擯棄栓塞劑，杜絕了栓塞症候群、異位栓塞等不良事件的發生，同時降低了炎癥反應及手術風險，具有微創、高效、安全、可重復性高等特點。目前HAIC被日本肝癌指南推薦為伴門靜脈癌栓肝癌的標準治療方式，5-氟尿嘧啶+順鉑為主要化療方案[22]。但因各項研究差異較大，歐美指南並未采納。近年來，國內學者逐步改前進演化療方案，逐漸形成具有"中國特色"的HAIC治療方案，使用以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案+HAIC治療中晚期肝癌可明顯提高手術轉化率和腫瘤反應率，FOLFOX-HAIC相較於TACE可明顯提高初始不可切除肝癌患者轉化後的手術切除率(26.3%比7.3%)[23]。研究表明，FOLFOX-HAIC組患者的總生存期較TACE組患者明顯延長(23.10個月比16.07個月)，轉化切除率明顯提高(23.8%比11.5%)[24]。

TARE透過向肝動脈內註射放射性核素藥物阻斷腫瘤動脈供血，藥物滯留於肝臟腫瘤組織，不僅能控制腫瘤進展，也能使腫瘤側肝臟萎縮，從而促進健側肝臟增生。有研究表明，與TACE相比，Y90微球TARE對中晚期肝癌的降期治療有更顯著的優勢[25]。

消融治療是肝癌的常見治療手段之一，采用化學或物理方法直接導致腫瘤壞死，同時啟用機體免疫反應，抑制腫瘤細胞生長，具有安全、較小經濟負擔、重復性高等優點。筆者所在中心行腹腔鏡下肝切除術聯合射頻消融治療了16例難治性肝癌患者，術後1年無瘤生存率為100%，可在保證腫瘤根治的前提下最大限度保留殘肝體積[26]。隨著消融技術的發展，消融治療常用於肝癌的術前新輔助治療及手術後復發治療，也被套用於暫無手術指征的肝癌患者轉化治療。

2．系統治療：

從傳統化療到靶向藥物治療再到免疫檢查點抑制劑，系統性治療在肝癌治療中取得了重大進步。然而單一藥物治療的客觀緩解率(objective response rate，ORR)獲益有限。傳統肝癌化療藥物毒性作用大，免疫抑制明顯，可能啟用乙型肝炎病毒復制、加重肝炎肝硬化等不良反應；中晚期肝癌的靶向治療藥物通常包括以索拉非尼、侖伐替尼及多納非尼為代表的一線用藥，以及以阿帕替尼、瑞戈非尼為代表的二線用藥。索拉非尼單藥治療後的ORR僅為3.3%，卡博替尼的ORR為4.0%，瑞戈非尼的ORR為6.5%，侖伐替尼的ORR約為18.8%[27]。免疫治療是透過增強免疫細胞對腫瘤細胞的辨識作用，削弱腫瘤免疫逃逸，增強免疫活性，其中程式性死亡蛋白-1(programmed cell death 1，PD-1)和程式性死亡受體配體1的免疫檢查點抑制劑較為典型。研究顯示，納武利尤單抗的客觀緩解率為15%~18%[20]。一項Ⅱ期臨床試驗顯示，使用索拉非尼治療晚期肝癌患者後再予帕博麗珠單抗治療，ORR為16.3%[28]。雖然靶向藥物治療或免疫抑制劑延長了患者的生存時間，但單藥的長期治療效果仍不能令人滿意，伴隨耐藥或不良反應的情況出現，總體ORR仍低於30%。

3．聯合治療：

聯合治療相比單一用藥可帶來更高的ORR獲益，靶向聯合免疫治療增強宿主免疫活性和腫瘤的免疫原性，增強靶向抗腫瘤治療可協同發揮作用。文獻報道采用的治療方案大多為酪胺酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)聯合PD-1和(或)局部治療方案[29,30,31]。Luo等[32]采用HAIC+PD-1+TKIs靶向治療145例初始不可切除肝癌患者，結果顯示ORR為57.2%(83/145)，轉化切除率為18.6%(27/145)。李有贊等[33]采用HAIC+侖伐替尼+替雷利珠或信迪利單抗轉化治療63例初始不可切除肝癌患者，ORR為39.7%，疾病控制率為84.1%，轉化切除率為19.0%(12/63)。Wu等[34]采用TACE+侖伐替尼+PD-1抑制劑治療62例初始不可切除肝癌的多中心回顧性研究結果顯示，ORR為80.6%，轉化成功率為53.2%，轉化切除率為46.8%。目前，轉化治療的方法多種多樣，組合層出不窮，總體趨勢是聯合治療轉化成功率高於單一治療，局部+系統治療的有效率優於局部+局部或靶向+免疫。

三、轉化後手術切除

1．手術時機選擇：

現階段對肝癌降期轉化後手術時機的選擇仍有較大爭議。有學者認為轉化成功後應盡早手術，因為反復或長時間轉化治療會對肝功能造成永久損傷，同時也會出現各種耐藥情況。研究表明，即使持續用藥，大多數靶向聯合免疫用藥後緩解的患者在1.0~1.5年後會出現疾病進展[35]。對於手術時機選擇的另一種觀點認為：應在轉化治療至腫瘤大小不再變化時，再行手術切除，以此可將轉化治療作用最大化，強效的系統治療甚至可能會導致肝癌出現病理學的完全緩解。有研究結果顯示，轉化切除肝癌的病理學緩解程度與術後復發和長期生存密切相關[30]。另外，良好的肝臟功能是手術的必備條件。不同轉化治療方式對肝臟造成的潛在影響也不盡相同，目前有指南明確了系統治療後至手術前需停藥的時間間隔[12]。筆者認為，針對FLR不足的肝癌轉化治療患者，達到安全性的根治性切除標準時應盡快行手術切除；而對於以腫瘤學獲益為目的的肝癌患者，經轉化治療後，腫瘤達到客觀緩解，或腫瘤達到疾病穩定持續3~4個月再手術為妥。

2．安全性與有效性的探討：

肝癌成功轉化治療後外科手術方式相對復雜，包括大體積肝切除、保證可靠的切緣、足夠的功能性殘肝體積、部份患者肝臟血管與膽道的重建等，應由大型醫療中心實施。有研究結果提示，免疫聯合靶向治療使腫瘤降期獲得手術機會，不增加手術相關風險，提示肝癌轉化後的手術治療是安全可行的[36]。值得註意的是，手術評估還需重點評估前期轉化治療對肝臟的潛在影響。若靶向或免疫藥物用藥期間出現不良反應，應停藥至不良反應恢復至正常或Ⅰ級後再進行手術。術後需要針對二期切除後FLR功能處於臨界狀態的特點，加強肝功能的支持治療，維持各臟器功能處於良好狀態，同時需要積極防治感染。術後的復發轉移一直是肝癌患者預後難以逾越的鴻溝，鑒於肝癌的高度異質性，接受根治性切除術後的輔助治療方案仍缺乏高級別的循證醫學證據，雖然肝癌術後輔助治療在很多共識中也已包含了相關內容，但尚無全球公認的標準。由於轉化治療成功證實了腫瘤對轉化治療方案敏感，目前，建議根據患者的實際情況，酌情選擇原方案或原方案中的部份藥物輔助治療6個月以上[32]。

四、總結與展望

轉化治療方興未艾，為不能一期手術患者帶來了手術根治的希望。轉化治療存在自身的局限性，轉化後手術切除僅能在少部份患者身上實作。合理選擇轉化治療方案和FLRAT、把握轉化後手術時機以及轉化治療的術後管理等仍然是現階段的研究重點。因此，關於轉化治療的研究，未來需要開展大宗病例樣本的隨機對照試驗來提供更高級別的循證醫學證據，形成肝癌轉化治療的規範。

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