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伴隨著醫學和公共衛生領域的不斷進步，全球人口老齡化程度日益加深。世界衛生組織的預測數據顯示，到2030年，全球每6個人中就有1人年齡超過60歲；到2050年，60歲以上人群的數量將增加一倍。伴隨著人口老齡化的加劇，阿爾茨海默病（AD）的發病率也在不斷升高。
盡管近幾十年來我們對AD的發病機制有了更為深入的理解，但截至目前AD仍然缺乏有效的治療策略。近日，【自然-醫學】（Nature Medicine）發表重磅綜述文章，總結了阿爾茨海默病治療的重要進展。
截圖來源：Nature Medicine
綜述強調，截至目前AD仍然缺乏有效的治療策略，而這可能與幾方面因素有關：
首先，在AD癥狀發作前約20年，澱粉樣蛋白沈積便已經開始致病性蓄積，也就是說當我們發現的時候，AD已經處於較晚期的階段。值得關註的是，對於伴有輕度AD癥狀的患者而言，盡管清除澱粉樣蛋白可以減緩認知功能下降，但卻並不能阻止疾病的進展。
其次，雖然臨床科研人員已經開發了能夠清除澱粉樣蛋白積聚的潛在幹預措施，但截至目前，我們尚缺乏有效措施來修飾認知功能下降的另外兩個主要驅動因素：「tau蛋白病理」和「免疫反應」。
最後，當一個人的認知功能開始衰退時，年齡越大，非AD病理因素在其中發揮的影響也就越大。
因此，在臨床癥狀出現前發現AD患者、綜合治療AD病理因素和非AD病理因素，對於避免全球AD患者數量的增加具有至關重要的意義。
AD兩大標誌物
澱粉樣斑塊沈積和tau蛋白纏結是AD兩大標誌物。澱粉樣蛋白異常沈積通常在AD發病前幾十年出現，而在認知障礙發生的前幾年時間大腦新皮質會出現tau蛋白積聚。
綜述指出，大腦中tau蛋白積聚的位置同樣與局部萎縮和認知功能缺陷密切相關。目前，美國FDA已經批準正電子發射斷層掃描（PET）示蹤劑用於辨識澱粉樣斑塊沈積和tau蛋白病理纏結，從而助力於AD的診斷。
圖片來源：123RF
AD治療最新研究進展
綜述指出，鑒於目前已經問世的抗澱粉樣蛋白抗體（主要作用機制為清除大腦中的澱粉樣蛋白）的療效和安全性特征，我們有必要進一步深入理解驅動神經變性的機制，並改善癥狀性AD患者的預後。抗β澱粉樣蛋白抗體（包括lecanemab和donanemab）在大型3期臨床試驗所有主要和次要終點中表現出的臨床益處，體現了將「清除澱粉樣斑塊」作為臨床前AD預防策略的可行性。此外，針對β澱粉樣蛋白下遊或平行機制的其他治療方法，如抗tau和抗炎策略，也是AD患者潛在的治療途徑。
靶向澱粉樣蛋白進展
與安慰劑治療相比，β-分泌酶和γ-分泌酶抑制劑並不能為AD患者的認知功能帶來有益變化，這可能是由於分泌酶存在多個下遊靶點。而除β-分泌酶和γ-分泌酶抑制劑外，目前已有多種抗β澱粉樣蛋白單抗已經進入3期隨機對照試驗。
在這些3期試驗中，EMERGE和ENGAGE試驗（治療藥物為aducanamab）證實，患者的腦澱粉樣斑塊得到一定程度地清除。此外，在輕度認知障礙和輕度AD患者中開展的Clarity AD試驗是「首個」明確證實抗β澱粉樣蛋白單抗（lecanemab）臨床療效的3期試驗。分析結果顯示，治療18個月後，患者AD癥狀嚴重程度（基於CDR-SB量表）減輕了27%，多項認知和日常生活活動指標改善了25%~40%。同樣，TRAILBLAZER-ALZ2 3期研究顯示，與安慰劑相比，接受donanemab治療的早期AD患者認知功能衰退癥狀有所減緩。
綜述強調，我們有必要進行長期隨訪研究，以了解清除澱粉樣蛋白對輕度認知障礙和AD患者的最大益處。此外，抗澱粉樣蛋白療法的安全性問題同樣值得關註，未來我們或特許以針對澱粉樣斑塊的其他成分（如APOE）進行治療，從而進一步提高抗澱粉樣蛋白療法的安全性。
靶向tau蛋白進展
Tau同樣是AD領域一個非常有吸重力的治療靶點。目前臨床科研人員已經提出了針對tau的多種作用機制，包括特異性去除病理性tau、降低tau的產生、透過微管穩定或抑制轉譯後修飾來促進tau的生理功能。然而，迄今為止，還沒有tau靶向療法在臨床前或早期AD中顯示出明確的臨床療效。綜述指出，這可能是由於目前這些療法並無法減少神經元中致病形式的tau的積累。目前，下一代抗tau主動和被動免疫策略正在積極開發中。
靶向tau的另外一種策略是全域降低tau蛋白表達，例如，使用反義寡核苷酸（ASO）靶向並降解tau mRNA轉錄物。臨床前小鼠模型研究顯示，靶向tau蛋白的ASO降低了tau蛋白水平並逆轉了病理性tau的沈積。目前已有lb期研究證實tau ASO在人類中的安全性，且總tau和pTau181可呈劑量依賴性減少。
AD重在預防
AD重在預防。裏程碑式研究——芬蘭預防認知障礙和殘疾的老年幹預（FINGER）研究已經證明了預防策略的有效性。該研究分析結果顯示，以飲食、運動、認知訓練、血管風險監測為基礎的綜合幹預策略可以改善或維持老年風險人群的認知功能。
2022年，美國心臟協會（AHA）釋出科學聲明，將「生命簡單七法則（LS7）」更新為「生命八要素（LE8）」。LS7包含7種可改變的健康狀況或健康行為，分別為健康飲食、有規律的身體活動、不吸煙、健康體重、血脂水平正常、血糖正常、血壓正常。LE8在原來LS7的基礎上新增了睡眠健康。
需要指出的是，LE8是改善和保持心腦血管健康的關鍵措施，更好的心腦血管健康將有助於降低患心臟病、中風和其他主要健康問題的風險。
▲生命八要素及理想狀態（截圖來源：參考文獻[1]）
小 結
整體而言，綜述作者對未來AD的研究進展持樂觀態度。綜述強調，目前圍繞AD發病機制、病理標誌物的研究，以及相關隨機對照試驗正在積極展開，這些研究有望為AD的預防和治療提供有效策略。
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[1] Self, W.K., Holtzman, D.M. Emerging diagnostics and therapeutics for Alzheimer disease. Nat Med 29, 2187–2199 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02505-2
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