引言
CNP (C型利鈉肽)是利鈉肽家族中的一種內源性短肽，已成為調控血管穩態的重要調節因子。然而，其在動脈粥樣硬化發展中的作用尚不清楚。
2024年3月8日，天津醫科大學何金龍、李廣平及劉彤共同通訊在 Circulation Research （IF 20）線上發表題為「 CNP Ameliorates Macrophage Inflammatory Response and Atherosclerosis 」的研究論文， 該研究發現CNP改善巨噬細胞炎癥反應和動脈粥樣硬化。 該研究觀察到血漿CNP濃度與患者冠狀動脈粥樣硬化負擔呈負相關。在早期動脈粥樣硬化斑塊中，CNP主要積聚在巨噬細胞中，但在晚期斑塊中顯著減少。在ApoE−/−小鼠中，透過滲透泵或基因過表達補充CNP可改善動脈粥樣硬化斑塊的形成並增強斑塊的穩定性。CNP促進抗炎巨噬細胞表型和efferocytic，減少泡沫細胞形成和壞死。
在機制上，研究發現CNP可以透過增強脯胺酸羥化酶結構域蛋白2與HIF-1α的相互作用來加速巨噬細胞中HIF-1α的降解。此外，還觀察到CD36結合CNP並介導其在巨噬細胞中的內吞作用。此外，還證明了LCZ696(一種最近被批準用於治療射血分數降低的慢性心力衰竭的口服生物可利用藥物)的管理可以增強CNP的生物活性並改善動脈粥樣硬化斑塊的形成。該研究表明，CNP透過促進HIF-1α降解，增強斑塊穩定性，減輕巨噬細胞炎癥反應，提示CNP具有新的動脈粥樣硬化保護作用。提高CNP的生物活性可能為治療相關疾病提供一種新的藥理策略。
盡管近幾十年來動脈粥樣硬化性心血管疾病的預後得到了廣泛改善，但動脈粥樣硬化性心血管疾病仍然是全球發病率和死亡率的主要原因。即使在膽固醇顯著降低後，炎癥仍然是動脈粥樣硬化病變發生和發展的重要因素。 在動脈粥樣硬化的早期階段，單核球聚集到斑塊中，吞噬修飾和保留的脂蛋白，將其轉化為炎性巨噬細胞泡沫細胞。
在晚期斑塊中，巨噬細胞雕亡和 壞死性雕亡有助於壞死核心的形成，而efferocysis水平的降低促進核心的生長。 因此，了解巨噬細胞表型和功能的機制對於制定針對動脈粥樣硬化炎癥的治療策略至關重要。
模式圖（Credit:Circulation Research）
CNP (C型利鈉肽)是一種22個胺基酸的肽，由CNP前原透過訊號肽酶和內源性蛋白酶furin裂解產生。 內皮源性CNP的破壞與血管功能障礙和高血壓有關。此外，CNP抑制白細胞募集和血小板聚集，從而對血管壁產生潛在的抗炎作用。研究表明，局部套用CNP可減少兔頸動脈內新生內膜的形成。CNP可減弱ox-LDL(氧化低密度脂蛋白)誘導的血管平滑肌細胞(VSMC)遷移，然而，CNP在動脈粥樣硬化形成和斑塊穩定性中的作用和機制尚不完全清楚。
該研究發現急性冠脈症候群患者血漿CNP水平隨著冠狀動脈粥樣硬化負擔的增加而下降。 在ApoE- / -小鼠中，增加CNP水平的藥理學或遺傳學方法可減少動脈粥樣硬化斑塊的形成並增強斑塊的穩定性。CNP促進抗炎巨噬細胞表型和efferocytic，減少泡沫細胞形成和壞死。在機制上，發現CNP透過增強脯胺酸羥化酶結構域蛋白2與HIF-1α之間的相互作用，透過下調HIF-1α的表達來抑制炎癥性巨噬細胞表型。此外，研究結果表明CD36可能參與巨噬細胞介導CNP攝取。 該研究顯示CNP在巨噬細胞炎癥反應和動脈粥樣硬化中起關鍵作用，表明CNP治療動脈粥樣硬化性心血管疾病的潛力。
責編|探索君
排版|探索君
文章來源|「iNature」
