編者按
雄激素剝奪治療（ADT）是前列腺癌的基石治療，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）作為其中最常用的一類藥物，在改善前列腺癌患者的生存和生活品質方面發揮著重要作用。隨著藥物技術的不斷發展，GnRH-a長效劑型以其在診療便利性、依從性及降低醫療成本等方面的優勢日益獲得臨床醫生和患者的青睞，成為藥物發展的趨勢，也引領著GnRH-a劑型的最佳化。本期益腺學院，我們特邀 山東省立醫院趙勇教授 ，解讀聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）技術對GnRH-a長效劑型發展的推動作用，並探討GnRH-a長效劑型的療效和患者獲益。
趙勇 教授
中共黨員 醫學博士 主任醫師 博士研究生導師
山東第一醫科大學附屬省立醫院東院泌尿微創三科主任
山東省立醫院「知名專家」
中國醫師協會男科醫師分會委員會、男性性心理疾病專業委員會委員
山東省雷射醫學會泌尿外科學專業委員會主任委員
山東省醫學會男科專業委員會副主任委員
【泌尿外科雜誌】（電子版）編委
【現代泌尿外科雜誌】編委
【中華實驗外科雜誌】通訊編委
美國Vanderbilt大學高級存取學者
山東省立醫院集團首屆「十佳」青年醫師
求索無涯——PLGA技術助力長效GnRH-a研發
自20世紀50年代以來，進入臨床的長效劑型藥物的數量逐年增長，成為藥物發展的重要趨勢，在臨床實踐中發揮重要作用。長效劑型常采用緩釋機制為特定的適應癥和患者所套用。聚乳酸（PLA）、聚羥基乙酸（PGA）及其共聚物PLGA（詳見圖1）是常用的長效劑型藥物輔料，作為可生物降解的聚合物基質用於控制藥物釋放，在藥物遞送系統中具有明確且重要的效能和作用。 1
圖1. PLGA的結構（m = 乳酸單元的個數；n = 羥基乙酸單元的個數）
透過調整PLGA中乳酸和羥基乙酸的比例達到控制有效成分釋放持續時間的目的，例如，85/15與75/25比例的PLGA釋放時間不同，詳見表1。 2
表1. 不同乳酸-羥基乙酸比例的PLGA聚合物的釋放時間 2
以PLGA為載體材料的長效GnRH-a，在前列腺癌治療中發揮著重要作用。 3 國內已有多種不同註射間隔的GnRH-a藥物。今年6月，曲普瑞林6月劑型獲得中國國家藥品監督管理局批準治療局部晚期和轉移性前列腺癌，彌補了國內6月劑型GnRH-a的空白，為醫患提供了更多治療選擇。
一以貫之——不同劑型曲普瑞林的療效和安全性相當
作為GnRH-a的代表藥物之一，曲普瑞林的劑型也由於PLGA等制劑材料和技術的不斷發展而歷經最佳化，作為目前國內唯一有1月、3月和6月劑型的GnRH-a藥物，曲普瑞林不同劑型的療效和安全性又如何呢？
> > > >
曲普瑞林1月劑型的臨床療效
一項開放標簽、多中心、隨機對照的前瞻性研究在既往未接受過治療的局部晚期或轉移性前列腺癌患者中比較了手術去勢（n=40）與曲普瑞林1月劑型（n=40）的療效。曲普瑞林1月劑型可使患者快速達到去勢水平（睪酮＜50 ng/dL ），且在整個治療期間維持，與手術去勢相當，詳見圖2。兩種治療方式均可有效改善患者排尿困難和疼痛並縮小前列腺體積。 4
圖2. 曲普瑞林1月劑型與手術去勢治療期間的睪酮水平
隨訪8年時，曲普瑞林1月劑型組與手術去勢組的中位生存率無顯著差異，詳見圖3。 4
圖3. 曲普瑞林1月劑型與手術去勢的8年中位生存率
> > > >
曲普瑞林3月劑型的臨床療效
一項開放標簽的等效性研究在局部晚期或轉移性前列腺癌患者中評估了曲普瑞林3月劑型單次註射（n=63）和曲普瑞林1月劑型註射3次（每28天給藥一次，n=68）的等效性。在治療第84天時，3月劑型和1月劑型組中分別有98%和96%的患者達到去勢水平（睪酮≤50 ng/dL ），組間差異2%（雙側94.2%CI -8.2-9.6）。兩組患者達到去勢水平的時間亦無顯著差異（3月劑型組18.8天 vs 1月劑型組18.5天, p=0.86）。在第91天時，曲普瑞林3月劑型和1月劑型組的平均前列腺癌特異性抗原（PSA）水平較基線分別下降了91.0%和91.7%（p=0.73）。 5
兩組的睪酮和促黃體生成素（LH）平均峰值血漿水平胡91天內的濃度-時間曲線下面積的比率在預先指定的0.80-1.25的等效區間內，詳見圖4。以上結果表明，曲普瑞林3月劑型與1月劑型療效相當，且有藥理學等效性。 5
圖4. 曲普瑞林3月劑型和1月劑型91天內的平均睪酮水平（左）和LH水平（右）變化
> > > >
曲普瑞林6月劑型的臨床療效
一項在南非進行的開放標簽的多中心Ⅲ期試驗，在120例晚期前列腺癌患者中評價了曲普瑞林6月長效劑型的療效。第1次註射後29天時，120例患者中有97.5%（95%CI 92.9%-99.5%）達到去勢水平（睪酮≤50 ng/dL）。在完成研究的115例患者中，93.0%（95%CI 86.8%-97.0%）在第2個月至第12個月保持去勢水平。患者平均睪酮水平變化詳見圖5。 6
圖5. 12個月內患者的血清睪酮水平
第2次註射後2小時，平均LH水平幾乎沒有升高（由0.1 IU/L至0.5 IU/L），意味著幾乎所有患者的腦下垂體完全脫敏。總體而言，曲普瑞林6月劑型可有效使患者達到去勢水平並維持穩定。 6
圖6. 曲普瑞林第1次和第2次註射前及註射2小時後的平均血清LH水平
另一項隨機對照研究比較了包膜下睪丸切除術（n=24）與曲普瑞林6月劑型（n=24）用於既往未接受過激素治療的晚期前列腺癌患者的療效。在第12 周和48周時，曲普瑞林組睪酮水平低於20 ng/dL的患者比例顯著高於睪丸切除術組，分別為97% vs 79%（p<0.05）和100% vs 87%（p<0.05），詳見圖7。 7
圖7. 曲普瑞林6月劑型與包膜下睪丸切除術組患者的血清睪酮水平
> > > >
曲普瑞林各劑型的療效和安全性總覽
一項對9項（2項隨機對照III期研究，4項隨機對照II期研究，3項非對照II至IV期研究）曲普瑞林1月（n=489）、3月（n=303）和6月劑型（n=128）的臨床研究，共920例前列腺癌患者數據的回顧性匯總分析顯示，曲普瑞林任何劑型在治療1個、3個月、6個月、9個月和12個月時，分別有95%、99%、99%、99%和98%的患者達到並維持去勢水平（睪酮<50 ng/dL），詳見圖8。 8
圖8. 匯總任何劑型曲普瑞林治療後達到血清睪酮去勢水平的患者比例
在更嚴格的去勢水平（睪酮<20 ng/dL）下，曲普瑞林3種劑型永續降低睪酮水平<20 ng/dL，詳見圖9。 8
圖9. 曲普瑞林各劑型組的血清睪酮水平控制情況
綜上所述，曲普瑞林1月、3月、6月劑型療效一致，均可有效降低並維持患者睪酮至去勢水平。曲普瑞林3月和6月劑型的耐受性普遍良好，並未發現新的安全性訊號。與其他GnRH-a一樣，潮熱和性欲下降是最常見的不良事件。 9
小結
隨著診療技術和新藥的進步，前列腺癌患者的生存期不斷延長，患者對療效和生存品質的雙重要求為前列腺癌的治療和長期管理帶來了新的挑戰。GnRH-a長效劑型在保證療效和安全性的基礎上，提高了患者診療的便利性、舒適性和依從性，獲得了醫患的認可，也成為指南一致推薦的前列腺癌去勢治療選擇。曲普瑞林6月長效劑型在中國獲批 治療局部晚期和轉移性前列腺癌，進一步豐富了中國前列腺癌患者的治療選擇。目前曲普瑞林6月長效劑型在山東等地已實作掛網 10 ，在前列腺癌長期、慢病化管理的新時代下其可及性的提高也將為更多中國前列腺癌患者和醫護人員帶來獲益。
參考文獻：
1. Li, W, et al. Nat Rev Mater 7, 406–420 (2022).
2. Chavan YR, et al. Ann Pharm Fr. 2022; 80(5):603-616.
3. Yu F, et al. Curr Drug Deliv. 2022;19(1):5-16.
4. Botto H,et,al. Prog Urol. 2007 Apr;17(2):235-9.
5. Teillac P, et,al. Horm Res. 2004;62(5):252-8.
6. Lundström EA, et,al. Clin Drug Investig. 2009;29(12):757-65.
7. Østergren PB, et,al. J Urol. 2017 Jun;197(6):1441-1447.
8. Breul J, et al. Adv Ther. 2017 Feb;34(2):513-523.
9. McKeage, K, et,al. Drugs Ther Perspect. 33, 321–325 (2017).
10.「齊魯雲采」微信小程式-「藥品價格查詢」，查詢時間：2023年11月23日
聲明
本視訊/資訊/文章是由益普生醫學團隊編輯/醫療衛生專業人士撰寫提供，旨在用於醫療衛生專業人士間的學術交流，不支持以任何形式轉發給非醫療衛生專業人士；如有違反，責任自負；轉發給其他醫療衛生專業人士時，也請自覺保護智慧財產權。
本視訊/資訊/文章的內容不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。內容中出現任何藥品並非為廣告推廣目的，醫療衛生專業人士如進行處方，請嚴格遵照該藥品在中國批準使用的說明書。益普生不承擔任何相關責任。
審批號：DIP-CN-011900 有效期至2024年11月28日
編輯：Rudolf
排版：Gardenia
執行：Gardenia
本平台旨在為醫療衛生專業人士傳遞更多醫學資訊。本平台釋出的內容，不能以任何方式取代專業的醫療指導，也不應被視為診療建議。如該等資訊被用於了解醫學資訊以外的目的，本平台不承擔相關責任。本平台對釋出的內容，並不代表同意其描述和觀點。若涉及版權問題，煩請權利人與我們聯系，我們將盡快處理。
