Cell系列重磅綜述:大衛·辛克雷等團隊總結八種有前景的抗衰老幹預措施及其人體試驗進展
在過去的三十年裏,人們透過使用遺傳學和分子生物學的先進工具來研究衰老,這些工具已經揭示了多種生物學基本過程,如胚胎發育和細胞生長的調控。
2024年1月4日,來自美國健康與壽命研究學院 (AHLR)的Guido Kroemer教授、David A. Sinclair教授聯合麻省理工學院的Leonard Guarente教授在 Cell Metabolism 雜誌發表題為「Human trials exploring anti-aging medicines」的綜述。
該綜述系統總結了八種可延緩衰老、延長壽命並維持健康的幹預措施,並探索了目前與八種幹預措施相關的臨床實驗。
這八種幹預措施包括對衰老的基礎研究、用於治療糖尿病的藥物的研究以及對腸道微生物組的研究,它們的作用機制示意圖如圖1所示,透過延緩衰老,進而在一定程度上延長壽命。這些幹預措施具有重要的代謝作用,與熱量攝入及其結局有關。
本部份將重點介紹已發表的人體試驗結果。雖然我們目前只能看到冰山一角,但在不久的將來,隨著正在進行的試驗的完成,改善健康的藍圖會逐漸出現。PubMed上發表的文獻顯示,透過「幹預、人類、衰老、試驗」搜尋這些幹預措施中的任何一種,可以找到大約100-400篇論文。
新興的衰老生物標誌物領域,如原花青素、 DNA 甲基化、聚糖化、代謝組學和蛋白質組學,可能會導致 FDA 批準這些藥物用於衰老過程本身。鑒於針對衰老的人類研究的勢頭,大衛·辛克雷團隊認為人類健康的行程可能會從根本上改變。
Cell系列重磅綜述:
中科院團隊從葡萄籽中發現天然類黃酮原花青素 CI 具有抗衰老活性,可延長小鼠壽命64.2%
近日,中科院孫宇團隊在 Nature Metabolism 發表了的研究論文「The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice」(黃酮原花青素 C1 能夠治療小鼠衰老並其延長壽命),該文章發現類黃酮原花青素 C1 具有抗衰老活性並可顯著延長小鼠健康壽命和平均壽命。
具體來說,研究團隊利用一個含有體外人類前列腺細胞的模型篩選了一組天然萃取物。他們發現,葡萄籽萃取物(GSE)和其關鍵成分原花青素C1(PCC1),對衰老細胞具有特定作用,能有效地選擇性殺死衰老細胞,同時保證正常細胞完好無失真。
通訊作者
:孫宇,中科院上海營養與健康研究院博導
論文標題
:
The flavonoid procyanidin C1 has senotherapeutic activity and increases lifespan in mice
領域方向
: 生物醫學
來源期刊
:Nature Medicine
DOI
:10.1038/s42255-021-00491-8
原文連結
:
期刊影響因子
:53.44
JCR分區
:Q1
為了尋找能有效調節衰老細胞的新化合物,研究者利用由 46 種植物源性藥物組成的植物化學文庫(PDMA 文庫)進行了無偏倚篩選。在該研究中,研究人員用博萊黴素誘導人類原代前列腺間質細胞系 PSC27 進入衰老狀態並呈現出一種典型的表型,即 SASP。
基於衰老 PSC27 細胞進行的 PDMA 文庫大規模篩選,鑒定出了幾種具有選擇性殺傷衰老細胞潛力的化合物,包括 GSE,槲皮素,非瑟素,姜黃素和胡椒龍胺。
因既往關於 GSE 的研究較少,研究人員隨後對其進行了進一步研究。他們發現在體外條件下,GSE 可以使 SASP 分子標記的表達降低,並且發現 p65 的核易位在低濃度(如 0.1875μgml−1)時可以被 GSE 拮抗,在 GSE 濃度較高時反而出現增強,可能是細胞雕亡造成的一種炎性表型。
這些數據說明,在不同濃度 GSE 處理條件下,衰老細胞的反應不同。進一步生信分析發現,GSE 在特定濃度範圍內具有控制衰老細胞促炎性表型的作用。
對 GSE 中的其它組分進行研究時,在 PCC1 的劑量範圍內,大多數 GSE 成分沒有表現出抗衰老作用。這些結果說明,PCC1 是 GSE 抗衰老作用的主要成分。
在臨床中,耐藥限制了大多數抗癌治療的療效,而衰老細胞往往透過在藥物損傷的腫瘤微環境中形成 SASP 表型而導致治療耐藥的發生。
圖 | PCC1 和 MIT 聯合治療可以明顯增強腫瘤對抗癌治療的敏感性(圖片來源:Nature Metabolism)
既往研究顯示,即使少量的衰老細胞也能引起幼小動物的身體機能障礙。那麽 PCC1 是否可以在體內選擇性地殺死衰老細胞,從而預防機體功能障礙?解剖結果顯示,PCC1 治療後的小鼠心臟、肺、腎臟等組織中 SA-β- gal 陽性衰老細胞的百分比、衰老標誌物和關鍵 SASP 也明顯降低。
此外,研究人員還對老年小鼠(24-27 個月的小鼠,大致相當於 75-90 歲的人類)給予了 PCC1 治療。結果顯示,PCC1 治療組的中位生存時間延長了 64.2%(或總壽命延長 9.4%),而死亡率風險降低 65.0%。
Cell系列
葡萄籽萃取物原花青素
:
葡萄籽萃取物中的原花青素 C1 (PCC1)可以
延緩衰老,花青素含量越高延緩衰老效果越好
近期,中美研究人員透過合作,發現了葡萄籽萃取物中的一種化學物質原花青素 C1 (PCC1)可以延長小鼠的壽命。該研究結果發表在了【Nature Metabolism】上。
篩選初步結果發現葡萄籽萃取物(GSE)具有顯著的抗衰老作用,它在特定的濃度範圍內,能抑制衰老細胞分泌炎癥因子,避免引發炎癥。
由於葡萄籽萃取物裏含有很多復雜的化合物,研究人員需要對其成分進行分析,看看具體是哪種成分具有抗衰老活性。分析結果顯示葡萄籽萃取物中的原花青素(PCC1)具有主要的抗衰老活性,它從50 μM 的濃度開始對衰老細胞起作用,以一種劑量依賴的方式選擇性的清除衰老細胞,但是在高於600 μM濃度時開始對對照細胞有毒性。
接著,研究人員測試PCC1在動物體是否也具有清除衰老細胞的能力。他們將正常的細胞和衰老細胞用熒光標記後,植入小鼠體內,再將PCC1(20 mg/kg)透過腹腔註射到小鼠體內治療7天,結果發現植入衰老細胞的小鼠被PCC1 治療後的熒光訊號強度顯著低於對照小鼠,說明PCC1在體內也具有明顯的抗衰老細胞功效。
衰老細胞的積累會引起器官衰老並導致其功能衰退,還會增加衰老相關的慢性病變的風險。為了進一步檢測 PCC1 對生物機體衰老的影響,研究人員使用了兩種衰老的動物模型來進行研究。
首先,他們將正常的小鼠暴露於不致死的全身放射線(WBI)下,以此來誘導小鼠體內產生衰老細胞。經過放射線的小鼠出現了衰老的一些特征,包括明顯的白發,驚喜的是,在對放射線衰老的小鼠進行PCC1(20 mg/kg,每周一次)腹腔註射給藥治療後,逆轉了衰老過程,小鼠的白發減少了。
接著,研究人員用自然衰老的小鼠來測試PCC1是否具有延長壽命的能力。他們選擇了年齡在24-27 個月大(大致相當於人類的 75-90 歲)非常老的小鼠來進行實驗,每兩周一次給它們腹腔註射PCC1,從治療開始時間算起,這些小鼠的平均壽命比對照組延長了64.2%,死亡風險也降低了65%。
不僅如此,經過PCC1治療的衰老小鼠的身體機能也顯著得到了提高,它們的最大步行速度、懸掛耐力、握力、跑步機耐力、日常活動和木梁平衡效能都比對照組小鼠強。
此項研究證實葡萄籽萃取物原花青素不但可以延緩衰老,它選擇性地和特異性地誘導衰老細胞的雕亡,但對增殖細胞的毒性有限。
衰老本質上是一個不可避免的過程,隨著時間的推移,衰老細胞在老化組織中積累,並導致越來越多的疾病,清除衰老細胞可延長壽命並抑制與年齡相關的疾病,PCC1曾被證實在慢性病理條件下,對健康有好處,盡管論文中使用的劑量對小鼠沒有全身毒性作用,但是由於其作用機制的復雜性,還需要進一步評估它在人體內的毒理作用。
論文的研究人員指出天然來源的產品就含有少量的原花青素,如、葡萄籽、肉桂、可可、蘋果皮等,它們對減輕衰老細胞引發的炎癥具有一定的改善作用,晚年適量食用可改善健康狀況。花青素含量越高,延緩衰老效果越好,但也不可盲目為了追求長壽而大量吃葡萄籽或者花青素,以免造成不明原因的中毒。
Cell系列
花青素含量對比
:
市面上十款產品成分檢測
對比市面上常見的十大含原花青素產品我們發現,部份產品存在標值與檢測值差異較大的問題,反之,絕大部份產品標值與檢測值基本持平,檢測表明:湯臣倍健、善存、SSV從含量到檢測值對比,都在紅榜之列。
