導讀
慢性腎臟病（CKD）患者的臨床表現復雜，常常需要服用多種藥物，並且有可能服用不適當的藥物。這些藥物可能引起不良反應（ADR），可能較輕也可能非常嚴重，包括殘疾甚至死亡。年齡較大和多重用藥在CKD患者中較為常見，這也增加了CKD患者發生ADR的風險。此外，CKD患者的內環境可以改變許多藥物的藥效學和藥代動力學，進而使患者發生ADR的風險進一步提高。然而，目前尚未有大規模研究證實CKD患者易發生的ADR有哪些，以及避免的相關方法。
2023年11月9日，AJKD公布了一項來自法國的研究，該研究明確了CKD患者易發生的ARD，以及探討了ADR的發生原因以及避免的方法。
重點資訊
①32%的CKD患者發生過至少1次ADR；
②最常見的嚴重ADR為腎臟和泌尿系統ADR以及出血ADR；
③超過27%的嚴重ADR是可預防或具有潛在的預防性；
④導致ADR的常見原因包括存在禁忌癥用藥，相對於患者腎功能，給予了過高的藥物劑量以及用藥錯誤（如自行用藥）。
研究設計
Methods
CKD-REIN是一項全國性（法國）的前瞻性佇列研究，旨在明確CKD患者的ADR發生風險。入組標準為中度或晚期CKD患者，定義為估算腎小球濾過率（eGFR）＜60ml/min/1.73㎡，未接受腎臟替代治療（包括腎移植、透析）。
本研究的研究終點為ADR，參照世界衛生組織（WHO）的定義。死亡、危及生命、住院、殘疾或永久性損害的事件發生時，被認為是嚴重的ADR，其他的情況被認為是輕度ADR。研究人員使用Bégaud方法評估ADR與藥物之間的因果關系。
此外，研究還探尋了嚴重ADR的短期預後和可預防性，以及腎功能與嚴重ADR發生之間的關系。
研究結果
Results
總計納入了3033例患者，其中65%為男性，平均年齡為69（IQR：60~76）歲。其中1367例患者的eGFR＜30ml/min/1.73㎡，1127例患者的eGFR在30~45 ml/min/1.73㎡之間，539例患者的eGFR≥45 ml/min/1.73㎡。平均而言，每位患者接受8種（5~10）處方藥的治療，81%和25%的患者為多重用藥（每日用藥種類≥5）和超多重用藥（每日用藥種類≥10）。合並癥方面，高血壓（91%）、糖尿病（43%）和心血管疾病（53%）非常常見。
中位隨訪4.7年（IQR：3.0~5.1），973例（32%）患者報告了1672例ADR，360例（12%）患者報告的488例ADR被歸為嚴重ADR。
在輕度ADR（n = 1194）中，胃腸道系統ADR（n = 225）最為常見，其次為腎臟和泌尿系統ADR（n = 140）、再次為肌肉、骨骼和結締組織系統ADR（n = 134）。與eGFR＜30ml/min/1.73㎡的患者相比，eGFR≥30ml/min/1.73㎡的患者更易發生輕度的腎臟和泌尿系統ADR（P = 0.003）。而胃腸道ADR的發生風險與eGFR相關性並不顯著（P = 0.3）。如果只考慮嚴重ARD，則腎臟和泌尿系統ADR（n =170）和出血性ARD（n = 170）則最為常見（占比70%）。在ADR的發現方式中，大部份腎臟和泌尿系統和出血ADR被病例系統記錄（91%和90%；圖1），而大部份肌肉、骨骼和結締組織系統ADR由患者報告（45%；圖1）。
圖1 ADR的報告方式
01
嚴重ADR的短期預後與可預防性
在488例發生嚴重ADR的患者中，僅21例患者與住院無關。在467例與住院相關ADR的患者中，最常見的短期預後為住院或住院時間延長（n = 365）。也有部份患者的ADR危及生命，其中32起ADR可能與30例患者的死亡直接或間接相關。接近1/3的嚴重ADR是CKD患者在住院期間發生的，其中38%為藥物引起的急性腎損傷（AKI）。在發生嚴重ADR的患者中，73%的患者康復，且無後遺癥。
值得註意的是，超過27%的嚴重ADR是可預防的（n =54）或者是有潛在的可預防性（n = 78），以藥物引起的AKI（n = 48）和出血（n = 23）。250例嚴重ADR被認為無法預防，也以藥物引起的AKI（n = 82）和出血（n = 107）為主。在導致住院的ADR中，32%是可以預防的。在住院患者中，18%的嚴重ADR是可以預防的。
導致ADR的常見原因包括存在禁忌癥用藥（n = 35），相對於患者腎功能，給予了過高的藥物劑量（n = 28）。此外，也有14例用藥錯誤，6例患者自行用藥，還有2例患者自行用藥導致中毒。
02
腎功能與嚴重ADR發生之間的關系
總的來說，eGFR＜30ml/min/1.73㎡的CKD患者發生嚴重ADR的風險顯著高於eGFR≥30ml/min/1.73㎡的患者（P＜0.001），總體趨勢見圖2。其中，抗血栓藥所致的出血性風險最為顯著（P＜0.001），但是腎素血管緊張素醛固酮抑制劑（RASi）所致的嚴重ADR則與eGFR無顯著相關性（P = 0.4）。
圖2 嚴重ADR發生風險與基線eGFR之間的關系
值得註意的是，當基線eGFR每降低1ml/min/1.73㎡，則藥物引起的嚴重AKI發生風險增加2.2%（圖3）。如果患者的eGFR在25~38ml/min/1.73㎡之間，則基線eGFR每降低1ml/min/1.73㎡，嚴重出血ADR的風險便會增加8%（圖4）。
圖3 藥物引起的嚴重AKI發生風險與eGFR之間的關系
圖4 出血ADR發生風險與eGFR之間的關系
討 論
Discussion
在這項大型前瞻性研究中，對於非透析CKD患者而言，ADR的發生風險較高，並且許多嚴重ADR應該是可以避免的。最常見的2種嚴重ADR為藥物引起的AKI和出血。 避免它們發生的最佳方法是按照指南或共識給藥，避免患者自行用藥。
既往研究發現，在美國的數據庫中，抗凝劑相關ADR最容易導致患者發生ADR相關死亡。另一項法國研究發現，在所有人群中，8.5%的住院相關ADR為出血。最後，近期的一項美國研究表明，抗血栓藥物相關ADR的住院費用最高，超過其他ADR。提示， 應該加強對CKD患者使用抗凝或抗血栓藥物的監測。
在一項大型Meta分析中，對於老年住院患者，可預防性ADR的比例最高，而老年住院患者通常也涉及了多種合並癥和多重用藥，以及與年齡相關的eGFR下降。雖然該Meta分析 並未納入CKD患者，但其 提示應根據患者的eGFR進行藥物劑量調整，與本研究的部份結果類似。 近期的一項針對大眾的ADR監測研究表明，監測不足和用藥不當以及患者的自我用藥也是導致ADR的重要原因。
此外，藥物引起的AKI通常與RASi和利尿劑的使用相關。在本研究中，RASi和利尿劑引起的AKI通常無後遺癥，停藥並給予適當治療（如容量支持）後，患者會迅速恢復。既往研究也有類似結果，藥物引起的AKI，在及時停藥和給予治療後，患者恢復的可能性較大，引起新發CKD和死亡的風險較小。但是，避免藥物引起的AKI卻可以有效避免CKD的進展。當患者出現容量不足的風險時，如腹瀉和嘔吐，則應該及時調整RASi和利尿劑的使用，必要時停藥。
總的來說，該研究為我們展示了目前CKD患者的用藥情況以及ADR，幫助醫生更安全的管理CKD患者。
參考文獻：
1.Laville SM, Gras-Champel V, Hamroun A, et al. Kidney Function Decline and Serious Adverse Drug Reactions in Patients With CKD. Am J Kidney Dis. 2023 Nov 9:S0272-6386(23)00897-1.
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