【編者按】最近，一項和耶魯大學張凱實驗室合作完成的超高分辨率冷凍電鏡原位成像工作， 由於突破了蛋白質純化的傳統概念，朱家鵬教授為南京中醫藥大學贏得了建校70年以來的第一篇Nature論文。
大約10年前，朱家鵬教授從劍橋大學博士後出站，因為Nature一作的文章還未見刊，暫時沒有「拿得出手的論文」，求職時被20多所大學拒之門外。直到遇見時任南京中醫藥大學校長的胡剛教授，工作才有了著落。
進校幾年，成果不少卻一直沒申請到國內的任何專案。胡剛校長的一句「精神內守」，讓他在實驗室裏踏實地坐了下來。
在這個雙向奔赴的故事裏，我們看到了一個不「唯論文」的開明的校長，也看到了一個最終放下名校名院情節、只尋一方能靜心做研究之地的學者。
與朱家鵬教授溝通時，他希望外界能更多地關註研究本身，於是我們對話了論文的第一作者鄭婉博士。談及鄭婉，朱家鵬教授表示：「有這樣優秀的（前）學生，固然有運氣成分，但這也是對我培養學生能力的肯定。」
名校、名師、頂刊......我們似乎太容易把一切標簽化，又過度關註標簽。比如近期姜萍的事件中，「天才」和「中專生」的標簽就令人眩目。
而唯名、唯論文的天平越重，「實」的那一頭無疑就越被看輕。對名追得越緊，寬松、寬容的科研環境就越無從談起。
回到研究的內在機理，談及這次的前沿突破，鄭婉顯得興致勃勃。
鄭婉分享實驗成果海報
出品 | 搜狐科技
作者 | 周錦童
編輯 ｜楊錦
營運編輯 | 王一晴
5月29日，朱家鵬教授和耶魯大學張凱教授聯合研究團隊的最新科研成果在【Nature】上線上發表，鄭婉是這篇論文的第一作者。
2016年，鄭婉進入南京中醫藥大學完成了6年的碩博學習，在此期間她得到了南京中醫藥大學醫學院朱家鵬教授和耶魯大學分子生物物理與生物化學系助理教授張凱的聯合指導，之後，她進入耶魯大學張凱教授實驗室，深造至今。
鄭婉目前主要研究線粒體。這次研究也是因為突破了蛋白質純化的傳統概念的束縛，直接對線粒體進行原位成像，在國際上首次實作了膜蛋白在線粒體原位環境的超高分辨結構解析，得到呼吸鏈超級復合體的最真實最清晰的三維結構。
線粒體是一個胞器，線粒體出現問題與許多疾病相關。線粒體原位膜蛋白的高分辨結構解析，為氧化磷酸化這一最基本的生命過程的研究提供了堅實理論基礎。
「過去是擺拍，現在是抓拍」
為了更好地理解，鄭婉首先科普了兩個概念：
一個是蛋白，它是生命活動的基本單位，比如人生病了對應某些疾病靶點，所謂的疾病靶點就是蛋白；
另一個概念是線粒體，細胞中存在胞器，線粒體就是一個胞器，是細胞進行有氧呼吸的「鰓」。
我們的生命體活動是一個氧化還原電子傳遞的過程，線粒體上的蛋白被稱為呼吸鏈，只有知道蛋白的結構，才能更好地理解它的功能。
線粒體上大概有1000-2000種蛋白，最主要的就是呼吸鏈上的蛋白。「所以線粒體就像能量發電站一樣，它會源源不斷地給我們的細胞代謝提供能量。」鄭婉比喻道。
可是相對於人體和組織，細胞已經非常小了，線粒體更小，只有細胞的千分之一，想要了解它是十分困難的。
鄭婉表示，雖然大家已經把蛋白提純出來並且解析了結構，但依然有很多細節不明朗。國際上對蛋白結構的研究，首先都面臨著提純的問題，按這種方式，一個實驗室一般只能深入研究3-5種蛋白，透過全世界科學家的拼拼湊湊才把線粒體中的蛋白研究清楚。
「但把蛋白提純出來會使得它離開原生環境，造成研究結果失真，而且有些蛋白提純出來後會失去活性，難以觀察。」
鄭婉提到，有些蛋白是膜蛋白，提純膜蛋白時需要先把細胞膜融掉，把它抽取出來，再構建一個新的膜，但這個過程是非常劇烈的，很多蛋白在抽提的過程中發生變性，從而導致降解，無法進行研究。
他們的最新研究直接以線粒體成像，讓蛋白保留在機體內部，直接觀察它的自然的形態。
她舉了一個形象的例子：「我們想研究草魚在河裏如何運動，以前都是把魚釣出來（把蛋白提純出來），放到魚缸裏去觀察（構建一個新的膜），而我們現在相當於拿著相機到河裏拍，不僅可以拍到大批高畫質的草魚如何在水草裏生活，還能成群地拍到其它不一樣的魚群，甚至還可能拍到螃蟹、青蛙和烏龜等等。」
用朱家鵬教授的「白話」來說，相當於「過去是擺拍，現在是抓拍」。不僅能拍攝到成千上萬的樣本，還能夠同時分析，在演算法上的升級是顛覆性的。
多做原創性的突破
談及為什麽要選擇豬的線粒體時，鄭婉表示，除了豬和人類線粒體較為相似外，還因為朱家鵬老師一直都是做呼吸鏈這方面研究的，是有學術傳承在的，此外，豬的細胞更好獲取樣本。
當然這項新技術還有不完善的地方，鄭婉坦言，他們正在不斷最佳化，以期發展出一套更加完善的解決方案，大振幅擴充技術套用範圍，特別是復雜膜環境、樣品厚度、蛋白的分子量大小及豐度等潛在瓶頸的進一步突破。
「許多比較小的蛋白，在顆粒辨識和篩選方面還不夠完善；膜環境會對蛋白訊號造成嚴重幹擾，進而影響計算精度；厚樣品對成像中的襯度傳遞函數（CTF）測定要求極高，不解決這個問題完全無法進行近原子分辨率分析；低豐度的目標蛋白則在分類方面會遇到很大瓶頸。這些都是我們實驗室目前正在解決的重要技術問題。」鄭婉解釋道。
某一或多個蛋白出現問題可能會導致不同疾病發生，把蛋白結構看清楚了，可以直接給靶向藥治療對應的蛋白。
我們知道，癌癥治療是會同時殺死健康細胞和癌細胞的，但如果能明確地把癌細胞殺掉，就不會傷害健康細胞；其次，癌細胞不斷增殖，如果能知道哪個蛋白讓它不斷增殖並且及時進行修復，那癌細胞就會變成正常細胞。
再比如，糖尿病需要終身服藥，也不能食用過多帶糖的食物，如果找出是哪個蛋白導致胰腺不能發揮胰島素功能降解糖的，那就可以解決這個問題，糖也可以正常代謝掉。
「我是很幸運的，能得到朱家鵬和張凱教授的聯合指導，他們在自己的領域裏做出了許多開創性工作。」鄭婉驕傲地說。
但，「出鞘必封喉」所展現出的熱血，前提是「十年磨一劍」的歷練。
「假如突然有兩位武功高人對你說，看你骨骼清奇，要親自傳授給你‘絕世神功’，你會怎麽辦？」鄭婉問搜狐科技。
「那當然是開心的不得了，每天積極練功，希望有一天可以登頂武林。」搜狐科技答。
鄭婉笑笑道，開始她也是積極練功，進步特別快，信心滿滿自認為達到要求時，沒想到兩位老師說，這才剛剛開始。
「他們反反復復地說不行不行不行，就跟體能極限時的平板支撐一樣，往後延長的每一分鐘都是煎熬，我就說我不幹了。」 這時張老師就會跳出來把她批評一通：「別人是超級兵團作戰，我們是小作坊，比什麽？只能比創新、魄力和堅持。要是這個課題很容易做，早就被大課題組做完了，還輪到你？」
「你要有爭取做‘引領領域未來10年發展方向’課題的決心！」
論文發表很必要，但考核不是目的
鄭婉並不反對學術成果以高影響因子論文的形式發表。由於線粒體是熱門課題，她也會擔心所做的研究被別人搶先發表。
在她看來，研究成果以頂刊論文形式發表是必要的，這個過程中，需要設計實驗、學習實驗技能、閱讀文獻、練習寫作、接受方方面面的訓練，學會做一個具體的實驗並不難，難的是碰到一個從來沒有見過的問題要如何去解決，甚至也要接受無法解決時的氣餒和迷茫，這些都是成長的一部份，是逆商的培養。
談及為什麽會選擇走科研道路，鄭婉表示，她喜歡挑戰新鮮事物，這能讓我特別興奮，她本科學醫，在臨床上發現很多機制是不明朗的，所以覺得必須得把最基礎、最本質的東西搞清楚。
談及青年科學家面臨的現實困境，她提到，研究生及大多數處在事業早期的研究人員的薪金水平可能都不足以維持個人生活的基本開銷，甚至年近而立之年還需要家裏支持以維持基本生計。
科學研究的目的絕不是為了追求物質生活的富足，但如果在物質待遇方面有所提升的話，或許更多的一線科研人員都能沈下心專心來搞研究，畢竟溫飽問題解決了，大家都會有更高精神追求的。
「我很幸運碰到朱老師，朱老師的博士，除了一位有家庭的師兄，其余的都被朱老師送出國深造，他總說眼界和格局是最重要的，盡管他經費不多，但為了我們能安安心心的學習，朱老師真的是砸鍋賣鐵、毫無保留。」鄭婉如是說。
同時，鄭婉也向搜狐科技轉述了張凱教授論文發表之際在耶魯大學慶祝活動現場的原話——「任何形式的物質獎勵絕不可以成為研究的最終目的，只有高質素的研究本身才是我們追求的終極目標，也只有一項高質素的研究才是對這項工作的最大回報。」
對於未來的研究，鄭婉希望能夠突破繼續線粒體，把這個方法套用到溶酶體、高基氏體等其他胞器上，在細胞環境觀察各式各樣的蛋白高畫質三維結構，從生命分子的本質上了解人類重大疾病的成因。
